Développement de l’alphathérapie des tumeurs neuroendocrines

Development of alpha targeted for neuroendocrine tumors

• Auteur / Autrice : Alexandre Lugat
• Direction : Françoise Kraeber-Bodéré, Joëlle Gaschet, Catherine Ansquer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 09/02/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Caroline Bodet-Milin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ronan Abgral, Etienne Garin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Florent Cachin, Jérôme Cros

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiothérapie

Métastases hépatiques

Mots clés libres

Alphathérapie

TEP/IRM

Actinium-225

Alpha targeted therapy

PET/MR

Actinium-225

Résumé

Les tumeurs neuroendocrines représentent un groupe hétérogène de néoplasies sur-exprimant les récepteurs de la somatostatine. Cette caractéristique a conduit au développement d’une imagerie spécifique par tomographie par émission de positons (TEP) utilisant un analogue de la somatostatine (SSA) radiomarqué au gallium-68 ainsi qu’à un traitement de radiothérapie interne vectorisée utilisé en pratique clinique courante utilisant un SSA radiomarqué avec un émetteur β- : le lutécium-177. Néanmoins, ce traitement, utilisé à un stade métastatique, conduit principalement à une stabilisation de la pathologie. Une piste d’amélioration est de remplacer l’émetteur β- par un émetteur α, théoriquement plus cytotoxique en lien avec les propriétés physiques des particules α. Dans la première partie de ce travail de thèse, nous avons développé un modèle murin de métastases hépatiques de tumeur neuroendocrine pancréatique par injection intraportale de cellules AR42J. Nous avons caractérisé phénotypiquement notre modèle par la réalisation de TEP couplées à l’imagerie par résonnance magnétique au 68Ga-DOTATOC et au 18F-FDG confirmant la surexpression des récepteurs de la somatostatine ainsi qu’un métabolisme glucidique lent, identique au phénotype retrouvé chez l’Homme. Dans une seconde partie nous avons traité les animaux par alphathérapie avec un SSA couplé à un émetteur α : l’actinium-225. Nous avons démontré une augmentation significative de la survie globale sans toxicité limitante. Enfin, la dernière partie de ce travail s’intéressait au développement d’un nouveau peptide radiomarqué par une méthode innovante de chimie-click avec un autre émetteur α prometteur : l’astate-221.

Neuroendocrine tumors are a heterogeneous group of neoplasms characterized by the overexpression of somatostatin receptors. This characteristic has led to the development of specific imaging using positron emission tomography (PET) using a somatostatin analogue (SSA) radiolabeled with gallium-68, as well as a treatment used in current clinical practice using a SSA radiolabeled with a β-emitter: lutetium-177. However, this treatment, used at metastatic stage, mainly lead to stabilization of the disease. An alternative for improvement would be to use an α emitter instead of a β- one, which is theoretically more cytotoxic thanks to their physical properties. In the first part of this thesis work, we established a murine model of pancreatic neuroendocrine tumor hepatic metastasis through intraportal injection AR42J cells. Phenotypic characterization of our model was conducted using PET imaging coupled with magnetic resonance imaging with 68Ga-DOTATOC and 18F-FDG, confirming the overexpression of somatostatin receptors as well as a low glucose metabolism, matching the phenotype observed in Human. In a second phase, we treated the animals with α targeted therapy using a SSA coupled with the α emitter: actinium-225. We demonstrated a significant increase in overall survival without limiting toxicity in the treated mice. Finally, the last part consisted in the development of a new SSA peptide radiolabeled using an innovative click-chemistry method with another promising α emitter: astatine-211.