Exploration des biais de sexe dans la génération et la sélection du répertoire des récepteurs des lymphocytes T

Exploring sex bias in the generation and selection of T cell receptor repertoire

• Auteur / Autrice : Hélène Vantomme
• Direction : David Klatzmann, Encarnita Mariotti-ferrandiz
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 21/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie-Immunopathologie-Immunothérapeutique
• Jury : Président / Présidente : Antoine Toubert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Klatzmann, Ana Cumano, Naomi Taylor, Nadine Dragin-mamavi, Quentin Marcou, Encarnita Mariotti-ferrandiz
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ana Cumano, Naomi Taylor

Mots clés

Mots clés libres

Répertoire TCR

Sexe

Sélection thymique

Maladies autoimmunes

Specificité

TCR repertoire

Sex

Thymic selection

Autoimmune disease

Specificity

Résumé

Il existe des inégalités dans la prévalence et la sévérité de nombreuses maladies, telles les maladies auto-immunes (MAI) entre les hommes et les femmes. L'expression différentielle du chromosome X et des hormones sexuelles influencent l'expression épigénétique d'un grand nombre de gènes, modulant ainsi l'activité des cellules, et contribuent aux disparités observées entre les sexes. Parmi ces cellules, le lymphocyte T (LT) joue un rôle central dans l'établissement des MAI. Pour exercer leurs fonctions, les LT ont besoin d'être activé s par leur récepteur (TCR), un hétérodimère de deux chaines, indispensable à la reconnaissance spécifique des antigènes. C'est au sein du thymus, véritable berceau des LT, que les TCR sont créés à partir de processus de recombinaison somatique aléatoire d'un grand nombre de gènes. Ils sont ensuite sélectionnés afin de ne conserver que les LT arborant un TCR fonctionnel et tolérant au soi. L'ensemble des TCR exprimés par les LT présents dans l'organisme constitue le répertoire TCR d'un individu. L'objectif de ma thèse consistait à évaluer, à partir du répertoire TCR thymique, les différences potentielles dans les mécanismes de génération et de sélection des TCR entre hommes et femmes. Mes résultats montrent que la génération des répertoires TCR est globalement similaire entre les sexes. Toutefois, j'ai pu décelé des différences significatives principalement lors de la sélection CD8 thymique, selon lesquelles les femmes expriment plus fortement de séquences TCR associées aux MAI et des séquences spécifiques aux antigènes bactériens que les hommes. Ces observations suggèrent que les femmes présentent une sélection perturbée, plus laxiste envers des LT auto-réactifs, pouvant expliquer en partie la prédominance féminine dans les MAI.

Many differences are observed between males and females in the prevalence and the severity of autoimmune diseases (AID). This is due to the differential expression of the X chromosome and many sex hormones, which influence the epigenetic expression of a large number of genes and affect the activity of immune cells. Among these cells, T cell have a central role in the establishment of AID. T cells are activated through their T cell receptor (TCR). The TCR is an heterodimer protein composed of two chains, and is responsible of the specific recognition of antigens. T cells develop in the thymus where the TCR is generated from a random somatic recombination process. It is followed by a series of selection steps ensuring the conservation of T cells expressing a functional and self-tolerant TCR. The collection of TCRs expressed by the T cells in the organism compose TCR repertoire of one individual. My thesis objective consisted of deciphering, through the thymic TCR repertoire, potential differences in the TCR generation and selection processes between males and females. My results show that TCR repertoire generation is relatively similar between sex. However, I observed significant differences in the CD8 thymic selection, where females express higher AID-associated and bacterial antigen-specific TCR sequences compared to males. These observations suggest that females present a disturbed selection process, in which auto-reactive T cells are more easily selected. This can partially explain the higher prevalence of AID in females.