Polynucléaires Neutrophiles, Lymphocytes T CD8 et voie de signalisation NF-κB dans la Maladie de Behçet.

Neutrophils, CD8+ T cells and NF-κB pathway in Behçet's disease

• Auteur / Autrice : Alexandre Le joncour
• Direction : David Saadoun, Patrice Cacoub
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....)

Mots clés

Mots clés libres

Behcet

Neutrophiles

Lymphocyte

Behcet

Neutrophils

Lymphocyte

Résumé

La maladie de Behçet (MB) est une affection inflammatoire évoluant par poussées caractérisée par l'atteinte de plusieurs organes. Les thromboses sont fréquentes. La physiopathologie de la MB est en grande partie inconnue mais plusieurs hypothèses impliquant des facteurs génétiques, environnementaux, l'immunité adaptative et innée tentent de l'expliquer. Nous avons pu mettre en évidence une activation des PNN (Production de Reactive Oxigene species (ROS), augmentation des marqueurs d'activation) dans les PNN de patients avec MB. Nous avons également pu montrer pour la première fois la présence de Neutrophils extracellular traps (NETs) dans la MB. Ces NETs participaient à la thrombose dans un modèle in vitro de génération de thrombine. Nous avons également pu montrer que l'inhibition de l'enzyme PDE4 permettait de diminuer l'activation des PNN. Enfin, nous avons montré que l'activation de la voie Nf-kB dans les lymhocytes T CD8 de patients atteints de MB conduisait leur activation (production d'IFNg, de TNFa, de perforin et de granzymeB). L'inhibition de la voie Nf-kB par l'inhibition de PDE4 abrogeait cette hyperactivation. En conclusion, la MB est une pathologie à la croisé des chemins entre autoinflammation et autoimmunité, le rôle des PNN et plus particulièrement des NETs semble prépondérant. De plus, l'hyperactivité des lymphocytes T CD8 semble médiée par la voie de signalisation NF-kB. L'inhibition de cette voie par des inhibiteurs de PDE4 permet de restaurer un profil d'activation sub normal des Lymphocytes T C8 et des PNN expliquant, au moins en partie, l'effet clinique observé avec les traitements par apremilast.

Behçet's disease (BD) is a systemic vasculitis, thrombosis is a frequent and life-threatening complication. The pathogenesis of BD is poorly understood but there is some evidence supporting a role of cytotoxic T cells and neutrophils within inflammatory lesions. We showed that Neutrophils were activated in BD (ROS production and membranous activator markers). We also showed for the first time that neutrophils isolated from BD were prone to undergo NEtosis. NETs were involved in the thrombogenesis in BD. Inhibition of PDE4 abrogated neutrophil hyperactivation. We then studied the role of NF-kB pathway in CD8 T cells of BD. We showed that the upregulation of Nf-kB pathway led to CD8 T cells activation (IFNg, TNFa, Perforin, GranzymB) and that the in vitro and in vivo inhibition of PDE4 abrogated this hyper activation. In conclusion, Behçet's disease is at the cornerstone of autoinflammatory and autoimmunty diseases. Neutrophils and NETs seems to play a critical role in BD pathophysiology. Inhibition of PDE4 inhibits neutrophils hyperactivation. Moreover, CD8 T lymphocytes activation is mediated by Nf-kB pathway and inhibition of PDE4 abbrogates T CD8 lymphocytes activation. Our findings brought a strong rationale for Apremilast use in BD as they helped to unravel the possible mechanism behind beneficial clinical effects of PDE4 inhibitors.