Facteurs modificateurs des paraparésies spastiques héréditaires : environnement et mode de vie

Modifying factors in hereditary spastic paraparesis: environment and lifestyle

• Auteur / Autrice : Pauline Lallemant
• Direction : Alexandra Dürr
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 04/12/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Jury : Président / Présidente : Diana Rodriguez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandra Durr, Djamel Ben-smail, Vincent Tiffreau, Sylvia Boesch
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Djamel Ben-smail, Vincent Tiffreau

Mots clés

Mots clés libres

Spasticité

Paraparésie spastique héréditaire

Génotype

Phénotype

Rééducation

Évolution

Spasticity

Hereditary spastic paraparesis

Genotype

Phenotype

Reeducation

Evolution

Résumé

Les paraparésies spastiques héréditaires (HSP) constituent un groupe de maladies neurodégénératives rares (2,2 à 4,1 / 100.000 naissances) à transmission autosomique, récessive ou liées à l'X pour certaines. La forme la plus fréquente est due à des variants du gène SPAST par transmission autosomique dominante. Toutes les HSP ont un symptôme commun : une atteinte spastique des membres inférieurs. De nombreux autres signes peuvent être présents (ataxie cérébelleuse, neuropathie, troubles cognitifs), les HSP sont donc caractérisées par un large éventail génotypique et phénotypique. L'âge d'apparition des symptômes et leur évolution varient même au sein d'une famille, avec des individus ayant pourtant une même mutation pathogène. Des facteurs modificateurs génétiques ont été identifiés mais ils n'expliquent pas toute la variabilité d'évolution observable. À ce jour, aucun traitement curatif n'existe, les essais cliniques sont extrêmement rares ou réalisés sur des cohortes de patients hétérogènes, et aucun protocole de prise en charge symptomatique n'est validé. Ce travail de thèse explore des facteurs modificateurs intrinsèques ou extrinsèques permettant d'expliquer des différences d'évolution au sein des pathologies HSP. Pour atteindre cet objectif, 4 études ont été réalisées. La première a pour but de caractériser la fréquence et l'intensité des troubles périnéaux à l'aide de résultats urodynamiques provenant de 4 centres (Sites : Pitié-Salpêtrière, Tenon, Raymond Poincaré et Rothschild) incluant 122 participants HSP. La prévalence des troubles urinaires est de 75%, les troubles sexuels bien plus fréquents que rapportés dans la littérature et la gravité est liée à la durée de la maladie. La recherche des facteurs extrinsèques a donné lieu en parallèle à l'étude MODIFSPA 1, avec l'analyse de 325 questionnaires remplis par des patients HSP. Elle a permis de classer les facteurs d'amélioration et d'identifier la kinésithérapie pratiquée à une fréquence de minimum 3 séances hebdomadaires comme premier facteur ressenti comme efficace contre la spasticité. Afin d'affiner ces résultats, une seconde étude participative a été réalisée : MODIFSPA2. Suite aux réponses de 251 patients atteints de HSP (dont 90 atteints de SPG4 / SPAST-HSP), un lien a pu être observé entre la durée d'évolution de la maladie, l'autonomie à la marche et les troubles vésico-sphinctériens. De même 2 facteurs intrinsèques ont été isolés comme interagissant avec les troubles de la marche : la fatigue et les troubles anxiodépressifs. Enfin, fort de ces résultats, nous avons mis en place un essai clinique de réentrainement intensif : Walk-Up. Actuellement, en cours, cette étude randomisée a pour but de quantifier les modifications de la marche et notamment la vitesse de marche chez 50 patients SPG4 / SPAST-HSP avant et après réentrainement intensif comparé à une prise en charge kinésithérapie classique. Comprendre la variabilité d'expression clinique des HSP est un challenge. Les progrès des dernières années nous font percevoir l'importance de l'évaluation et de la prise en charge des facteurs génétiques, environnementaux et intrinsèques jouant tous un rôle dans les symptômes et leur perception dans les HSP. De nouveaux défis se profilent avec l'avancement de la recherche sur l'évaluation des formes prodromales et les biomarqueurs.

Hereditary spastic paraparesis (HSP) consists of a group of rare neurodegenerative diseases (2.2 to 4.1 per 100,000 births) that can be transmitted by all possible modes: autosomal dominant, autosomal recessive, or X-linked. The most common form is due to variants in the SPAST gene, transmitted in an autosomal dominant mode. All HSP share a common symptom: spastic lower limb involvement. Many other signs may be present (cerebellar ataxia, neuropathy, cognitive disorders), so HSP are characterized by a wide genotypic and phenotypic range. The age at onset of symptoms and their progression vary even within families, with individuals sharing the same pathogenic variant. Genetic modifying factors have been identified, but they do not explain all the variability in the course of the disease. To date, there is no curative treatment, clinical trials are extremely rare or have been carried out on heterogeneous cohorts of patients, and no protocol for symptomatic management has been validated. This thesis explores intrinsic and extrinsic modifying factors to explain differences in the evolution of HSP pathologies. To achieve this objective, 4 studies were carried out. The first aimed to characterize the frequency and intensity of perineal disorders using urodynamic results from 4 parisian centres (Pitié-Salpêtrière, Tenon, Raymond Poincaré and Rothschild) including 122 HSP participants. The prevalence of urinary disorders was 75%, sexual disorders were much more frequent than reported in the literature, and severity was related to the duration of the disease. The MODIFSPA1 study was conducted in parallel to explore extrinsic factors, analyzing 325 questionnaires filled in by HSP patients. It enabled us to classify the improvement factors and to identify physiotherapy performed at a frequency of at least 3 sessions a week as the primary factor felt to be effective in decreasing spasticity. To refine these results, a second participatory study was carried out: MODIFSPA2. Based on the responses of 251 HSP patients (including 90 with SPG4 / SPAST-linked), a link was found between the duration of the disease, walking autonomy and bladder disorders. Similarly, two intrinsic factors were identified as interacting with gait disorders: fatigue and anxiety disorders. Finally, on the strength of these results, we set up an intensive re-training clinical trial: Walk-Up. Currently underway, the aim of this randomized trial is to quantify changes in gait, and in particular walking speed, in 50 SPG4 / SPAST-linked patients before and after intensive re-training compared with conventional physiotherapy. Understanding the variability of clinical expression in HSP is a challenge. Progress in recent years has highlighted the importance of assessing and managing the genetic, environmental and intrinsic factors that all play a role in the symptoms and their perception in PHC. New challenges lie ahead as research advances into the assessment of prodromal forms and biomarkers.