Rôle des interneurones inhibiteurs de Martinotti dans les déficits cognitifs liés à la trisomie 21 et leur modulation via les récepteurs GABAA α5.

Role of Martinotti inhibitor interneuron in cognitive deficits related to trisomy 21 and their modulation via GABAA α5 receptors.

• Auteur / Autrice : Laury Dancette
• Direction : Marie-Claude Potier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/06/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Maladie d'Alzheimer, Maladies à Prions

Mots clés

Mots clés libres

Trisomie 21

Cellules de Martinotti

Récepteurs GABAA α5

Α5-NAMs

RNAseq

Trisomy 21

Martinotti cells

GABAA α5 receptors

Α5-NAMs

RNAseq

Résumé

Le syndrome de Down (DS) est causé par une trisomie complète ou partielle du chromosome 21 humain (Hsa21) et est caractérisé par une déficience intellectuelle. Les sujets atteints du syndrome de Down souffrent d'une altération des fonctions exécutives, telles que l'attention, la mémoire de travail et la flexibilité cognitive qui dépendent de l'intégrité du cortex préfrontal (PFC) car celui-ci joue un rôle essentiel dans la synchronisation de l'activité neuronale. Récemment, la sur-inhibition des circuits corticaux a été proposée comme un mécanisme physiopathologique important menant à des déficiences intellectuelles et des déficits cognitifs chez les personnes atteintes de DS. Réduire l'inhibition dans le cerveau des modèles murins DS, en utilisant une pharmacologie à large spectre, a permis de récupérer les déficits cognitifs de ces animaux. Cependant, il ne s'agit pas d'une option thérapeutique, car le blocage à large spectre de la neurotransmission GABAergique induit des crises d'épilepsie et de l'anxiété. Les travaux préliminaires ont montré que les modulateurs allostériques négatifs (NAM) des récepteurs GABAA (GABAAR) contenant la sous-unité α5 améliorent les déficits cognitifs chez les souris Ts65Dn, un modèle de souris bien caractérisé de DS. Bien que les GABAAR contenant des α5 ne représentent qu'environ 5 à 10 % de l'ensemble des populations de GABAAR du cerveau, ils sont enrichis dans le cortex et l'hippocampe, où ils représentent environ 25 % de la population totale. Le croisement des souris Ts65Dn avec des souris knockout pour le récepteur α5- GABAA a entraîné une amélioration des déficits cognitifs de ces souris. Dans l'ensemble, ces données soulignent l'importance de ce sous-type de récepteur dans les processus cognitifs et en particulier dans le DS. Les GABAARs contenant la sous-unité α5 sont sélectivement exprimés dans les synapses inhibitrices entre les interneurones (IN) somatostatine- positif, les cellules de Martinotti (MC) et les dendrites distales des neurones pyramidaux dans le cortex et leurs homologues dans l'hippocampe. Le laboratoire d'accueil a récemment montré que la boucle inhibitrice synaptique dendritique médiée par les MCs est augmentée chez les souris Ts65Dn jeunes et les données préliminaires indiquent que cet effet persiste à l'âge adulte, ce qui fournit une piste mécanistique des effets pharmacologiques. Bien que nous reconnaissions l'existence d'autres classes d'INs contrôlant l'activité corticale et de leur interaction possible avec les MCs, le projet de thèse se focalisera sur les MCs étant donné les effets puissants des α5-NAMs chez les souris DS, la spécificité α5 quasi exclusive de la synapse MC-PN et l'accès à divers α5-NAMs hautement sélectifs pour une utilisation in vitro et in vivo. L'objectif de ce projet est de comprendre comment l'inhibition dendritique peut affecter l'état fonctionnel du réseau cortical dans les conditions DS et les mécanismes impliqués dans les effets pharmacologiques des modulateurs allostériques négatifs spécifiques des α5.

Down syndrome (DS) is caused by complete or partial trisomy of human chromosome 21 (Hsa21) and is characterized by intellectual disability. Subjects with Down syndrome suffer from impaired executive functions, such as attention, working memory, and cognitive flexibility, which depend on the integrity of the prefrontal cortex (PFC) as it plays a critical role in synchronizing neuronal activity. Recently, over-inhibition of cortical circuits has been proposed as an important pathophysiological mechanism leading to intellectual impairments and cognitive deficits in people with DS. Reducing inhibition in the brains of DS mouse models, using broad-spectrum pharmacology, has allowed recovery of cognitive deficits in these animals. However, this is not a therapeutic option, as broad-spectrum blockade of GABAergic neurotransmission induces seizures and anxiety. Preliminary work has shown that negative allosteric modulators (NAMs) of GABAA receptors (GABAARs) containing the α5 subunit improve cognitive deficits in Ts65Dn mice, a well-characterized mouse model of DS. Although α5-containing GABAARs represent only about 5% to 10% of the total GABAAR populations in the brain, they are enriched in the cortex and hippocampus, where they represent about 25% of the total population. Crossing Ts65Dn mice with α5- GABAA receptor knockout mice resulted in improved cognitive deficits in these mice. Overall, these data highlight the importance of this receptor subtype in cognitive processes and in particular in DS. GABAARs containing the α5 subunit are selectively expressed in inhibitory synapses between somatostatin-positive interneurons (INs), Martinotti cells (MCs), and distal dendrites of pyramidal neurons in the cortex and their counterparts in the hippocampus. The host laboratory has recently shown that the MCs-mediated dendritic synaptic inhibitory loop is increased in young Ts65Dn mice and preliminary data indicate that this effect persists into adulthood, providing a mechanistic lead to pharmacological effects. Although we recognize the existence of other classes of INs controlling cortical activity and their possible interaction with MCs, the thesis project will focus on MCs given the potent effects of α5-NAMs in DS mice, the almost exclusive α5 specificity of the MC-PN synapse, and the access to a variety of highly selective α5-NAMs for in vitro and in vivo use. The goal of this project is to understand how dendritic inhibition can affect the functional state of the cortical network in DS conditions and the mechanisms involved in the pharmacological effects of α5-specific negative allosteric modulators.