Rôle des cellules de Kupffer dans la physiopathologie des hépatites aiguës

Role of Kupffer cells in the pathophysiology of acute hepatitis

• Auteur / Autrice : Caroline Chabat-Courrède
• Direction : Emmanuel Gautier, Thierry Huby
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Soutenance le 10/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Petropoulos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elisa Gomez-Perdiguero, Jean-Philippe Pradère
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Bailly-Maître, Julie Helft

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytokines

Hépatite

Cellules de Kupffer

Physiopathologie

Insuffisance hépatique aiguë sur chronique

Mots clés libres

Hépatites aiguës

Cellules de Kupffer

Cytokines

Acute hepatitis

Kupffer cells

Cytokines

Résumé

L'insuffisance hépatique aiguë (Acute Liver Failure, ALF) est une affection grave, associée à un risque de transplantation hépatique élevé et une forte mortalité. Souffrir d'une maladie chronique du foie constitue un facteur de risque majeur de survenue d'une telle décompensation, alors qualifiée d'insuffisance hépatique aiguë sur pathologie chronique (Acute on Chronic Liver Failure, ACLF). Or, en raison de l'épidémie d'obésité, la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (Metabolic-dysfunction Associated Fatty Liver Disease, MAFLD) est l'une des maladies chroniques du foie les plus fréquentes et représente un risque d'augmentation des cas d'ACLF. La physiopathologie de l'ALF/ACLF se caractérise par la mort cellulaire massive des hépatocytes, dépassant leurs capacités de régénération, et induite par la production de cytokines inflammatoires en réponse à la reconnaissance d'un événement déclencheur. Au sein du parenchyme hépatique, les macrophages résidents du foie, appelés cellules de Kupffer (Kupffer Cells, KCs), sont capables de reconnaître un large panel de signaux et d'y répondre en produisant des cytokines inflammatoires, faisant ainsi des KCs de potentiels acteurs cruciaux de l'ALF/ACLF. Grâce à des outils récemment développés, nous avons pu cibler ces macrophages et étudier spécifiquement leur implication dans la physiopathologie de l'ALF/ACLF. Nos expériences ont permis de démontrer que les KCs représentent les principaux contributeurs de la production de cytokines inflammatoires lors des hépatites aiguës, notamment du facteur de nécrose tumorale (Tumor Necrosis Factor α, TNFα) connu pour induire la mort cellulaire des hépatocytes. Néanmoins, les KCs sont également à l'origine d'une importante production d'interleukine 10 (IL-10), une cytokine anti-inflammatoire connue pour ses propriétés hépato-protectrices dans d'autres contextes. Nos résultats soulignent qu'au cours de l'ALF/ACLF, les KCs limitent la production de TNFα, responsable des dommages hépatiques, grâce à un mécanisme de régulation inverse activé par la production autocrine d'IL-10. Ainsi, la capacité à moduler conjointement la production de TNFα et d'IL-10 confère à ces cellules un rôle clé dans la physiopathologie de l'ALF/ACLF.

Acute Liver Failure (ALF) is a severe condition associated with a high risk of liver transplantation and significant mortality. Suffering from chronic liver disease is a major risk factor for such decompensation, then termed Acute on Chronic Liver Failure (ACLF). Due to the obesity epidemic, Metabolic-dysfunction Associated Fatty Liver Disease (MAFLD) has become one of the most common chronic liver diseases and represents a significant risk for increased ACLF incidence. The pathophysiology of ALF/ACLF is characterized by massive hepatocyte cell death, exceeding their regenerative capacity, and induced by the production of inflammatory cytokines in response to a triggering event. Within the hepatic parenchyma, resident liver macrophages, known as Kupffer Cells (KCs), can recognize a wide range of signals and produce inflammatory cytokines in response, thus positioning KCs as potential key players in ALF/ACLF. Using recently developed tools, we were able to specifically target these macrophages and investigate their involvement in the pathophysiology of ALF/ACLF. Our experiments demonstrated that KCs are the main contributors to the production of inflammatory cytokines during acute hepatitis, particularly Tumor Necrosis Factor α (TNFα), which is known to induce hepatocyte cell death. However, KCs are also responsible for significant production of interleukin 10 (IL-10), an anti-inflammatory cytokine known for its hepatoprotective properties in other contexts. Our findings highlight that over the course of ALF/ACLF, KCs limit the production of TNFα, which is responsible for liver damage, via a negative feedback mechanism activated by the autocrine production of IL-10. Thus, the ability to modulate both TNFα and IL-10 production establishes their key role in the pathophysiology of ALF/ACLF.