Altérations des lymphocytes T follicular helper au cours la sclérose systémique

T follicular helper cells impairment in Systemic sclerosis

• Auteur / Autrice : Pauline Beurier
• Direction : Arsene Mekinian, Beatrice Gaugler
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 17/03/2025
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Graff-dubois
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Arsene Mekinian, Nathalie Lambert, Alain Lescoat, Benjamin Chaigne, Laurence Michel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Lambert, Alain Lescoat

Mots clés

Mots clés libres

Lymphocyte Tfh

Sclerodermie systémique

Fibrose

Immunologie

Il-2

Lymphocyte Tfr

Tfh cell

Systemic sclerosis

Fibrosis

Immunology

Il-2

Tfr cell

Résumé

Les lymphocytes T follicular helper (TFH) CD4+CXCR5+PD1+ sont une sous-population lymphocytaire essentielle dans l'activation et la différenciation lymphocytaire B ainsi que dans la mise en place des réponses humorales. Ils sécrètent, entre autres, de l'interleukine (IL)-4 et de l'IL-21 leur permettant de remplir leurs fonctions. Une régulation fine des lymphocytes TFH est essentielle au maintien de l'homéostasie du système immunitaire afin de prévenir les réactions contre les antigènes du soi. En ce sens, les lymphocytes T régulateurs (TREG) et T follicular regulatory (TFR) jouent un rôle clé. La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune complexe, caractérisée par une atteinte vasculaire, une fibrose tissulaire et des anomalies inflammatoires et immunitaires. Bien que sa physiopathologie ne soit que partiellement connue, plusieurs études suggèrent l'implication des lymphocytes TFH dans l'activation et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d'immunoglobulines, ainsi que dans la survenue des anomalies fibrosantes. Notre étude montre que la fréquence des lymphocytes TFH est augmentée chez les patients SSc présentant une forme cutanée sévère de la maladie. Cette augmentation s'associe à une hausse de la fréquence des lymphocytes TFR qui expriment majoritairement un phénotype non suppressif. In vitro, l'IL-2 permet l'augmentation de l'expression du facteur de transcription FOXP3 par les cellules TFR, suggérant une restauration de leur activité immunosuppressive. La réalisation de tests évaluant les fonctions suppressives des lymphocytes TFR in vitro permettrait de confirmer ces observations. Par ailleurs, les lymphocytes TFH pourraient favoriser l'activation et la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes. Nous avons confirmé le rôle pro-fibrotique de l'IL-4 sur des fibroblastes dermiques issus de sujets sains et de patients SSc. De plus, nous avons montré par des expériences de co-cultures in vitro, que les lymphocytes TFH de sujets sains étaient capables d'induire l'expression des gènes de l'IL-6, du récepteur à l'IL-21 et de BAFF par les fibroblastes cutanés normaux. Si, in vitro, l'IL-4 et l'IL-21 favorisent la sécrétion de cytokines pro-fibrotiques et l'expression de BAFF par les lymphocytes B normaux, l'implication directe des lymphocytes TFH dans ces phénomènes reste à déterminer. Ainsi, nos données mettent en évidence une altération des lymphocytes TFH dans la ScS participant aux anomalies majeures de la pathologie, notamment la survenue de la fibrose.

CD4+CXCR5+PD1+ T follicular helper cells (TFH) are an essential lymphocyte subset in B lymphocyte activation and differentiation, as well as in the development of humoral responses. They secrete interleukin (IL)-4 and IL-21, enabling them to fulfil their functions. Fine regulation of TFH cells is essential for maintaining immune system homeostasis and preventing reactions against self antigens. In this sense, regulatory T lymphocytes (TREG) and follicular regulatory T lymphocytes (TFR) play a key role. Systemic sclerosis (SSc) is a complex autoimmune disease characterized by vascular involvement, tissue fibrosis and inflammatory and immune abnormalities. Although its pathophysiology is only partially understood, several studies suggest the involvement of TFH cells in the activation and differentiation of B cells into immunoglobulin-secreting plasma cells, as well as in the development of fibrosing abnormalities. Our study shows that the frequency of TFH cells is increased in SSc patients with a severe cutaneous form of the disease. This increase is associated with an increase in the frequency of TFR cells, most of which are expressing a non-suppressive phenotype. In vitro, IL-2 increased the expression of the transcription factor FOXP3 by TFR cells, suggesting a restoration of their immunosuppressive activity. Tests evaluating the suppressive functions of TFR cells would enable these observations to be confirmed. TFH cells may also promote the activation and differentiation of fibroblasts into myofibroblasts. We have confirmed the pro-fibrotic role of IL-4 on dermal fibroblasts from healthy subjects and SSc patients. In addition, using in vitro co-culture experiments, we showed that TFH cells from healthy subjects were able to induce expression of the IL-6, IL-21 receptor and BAFF genes by normal dermal fibroblasts. Although in vitro IL-4 and IL-21 promote the secretion of pro-fibrotic cytokines and the expression of BAFF by normal B cells, the direct involvement of TFH cells in these phenomena remains to be determined. Our data therefore show that TFH cells are altered in SSc, contributing to the major abnormalities of the disease, in particular the onset of fibrosis.