Recherche Avancée

Thèse en cours

Mécanismes d'altération des lymphocytes TFH dans la sclérose systémique et leur inhibition

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Auteur / Autrice : Pauline Beurier
Direction : Arsene Mekinian, Béatrice Gaugler
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Inscription en doctorat le 01/04/2021
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine

Mots clés

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Résumé

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La sclérodermie systémique (ScS) est une affection généralisée du tissu conjonctif, des artérioles et des micro-vaisseaux, caractérisée par une accumulation de matrice extracellulaire, une atteinte microvasculaire oblitérante et la présence d'anomalies de l'immunité humorale et cellulaire. La physiopathologie de la ScS est complexe et non entièrement élucidée, faisant intervenir à la fois une activation des cellules endothéliales, une prolifération de fibroblastes et une activation du système immunitaire. Parmi les différentes cellules immunitaires impliquées, plusieurs études ont montré un rôle important joué par les lymphocytes B et T. Une sous-population de lymphocytes T, les lymphocytes T follicular helper (TFH), située principalement dans les organes lymphoïdes secondaires joue un rôle clé dans la formation du centre germinatif, la prolifération, la commutation isotypique et l'hypermutation somatique des lymphocytes B. Parmi ces lymphocytes TFH, une sous-population circulante (cTFH) a été décrite au cours de la ScS. Cette sous population apparaît augmentée, notamment dans les formes précoces et diffuse de la maladie et présente un phénotype activé associée à une expression élevée du facteur transcriptionnel Bcl-6 et une capacité accrue à produire de l'IL-21. In vitro, ces lymphocytes sont capables d'induire la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes. Le blocage de l'IL-21 dans le milieu de culture induit alors une diminution de la différentiation plasmocytaire et de la sécrétion d'immunoglobulines. Actuellement, les mécanismes à l'origine de l'expansion des lymphocytes TFH au cours de la ScS ainsi que leurs interactions exactes avec les principaux protagonistes de la maladie tels que les fibroblastes ne sont pas entièrement élucidés. Au cours de la ScS, les fibroblastes produisent en excès à la fois des protéines de la matrice extra cellulaire (MEC) et du collagène impliqués dans la survenue de la fibrose tissulaire. Si les mécanismes exacts à l'origine de la fibrose ne sont pas entièrement connus, plusieurs études mettent en évidence l'implication des lymphocytes B et T et de la cytokine BAFF, un facteur de survie du lymphocyte B dans ce processus. Récemment, plusieurs études ont mis en évidence la présence d'un infiltrat cutanée en lymphocytes TFH au sein des tissus lésés. In vitro, la coculture de lymphocytes TFH avec des fibroblastes cutanés normaux induit la différentiation de ces derniers en myofibroblastes, suggérant leur implication dans les mécanismes de la fibrose. En parallèle, plusieurs études suggèrent que l'IL-21, une des cytokines majeures produite par les lymphocytes TFH pourrait promouvoir l'activation et la différentiation des fibroblastes. En effet, dans la polyarthrite rhumatoïde, l'IL-21 pourrait promouvoir à la fois la prolifération et la migration des fibroblaste-like synoviocytes. Dans la polyarthrite rhumatoïde mais aussi dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, l'IL-21 favoriserait la sécrétion par les fibroblastes d'enzymes impliquées dans le remodelage de la MEC. Dans un modèle murin de maladie du greffon contre l'hôte avec sclérose cutanée, l'inhibition des TFH via l'utilisation d'un anticorps monoclonal anti-ICOS a permit l'amélioration des manifestations de fibrose cutanée et la diminution de l'expression de l'IL-21 et de ses récepteurs. En outre, la neutralisation de l'IL-21 a conduit à une amélioration des lésions cutanée, à l'inhibition des lymphocytes TFH et à une diminution de l'expression de gène codant pour différents marqueurs profibrotiques. Cependant, l'interaction exacte entre les lymphocytes TFH et les fibroblastes au cours de la ScS et leurs conséquences sur la synthèse des marqueurs profibrotiques ne sont pas comprises. Enfin, alors que plusieurs cytokines produites par les cellules présentatrices d'antigènes comme l'IL-23 ou l'IL-12 apparaissent cruciales pour la différentiation des lymphocytes TFH, l'IL-2 semble au contraire avoir un rôle inhibiteur. L'IL-2 promeut la maintenance des lymphocytes T régulateurs (Treg) et plusieurs études conduites chez des patients atteints de maladies auto-immunes ou de maladie du greffon contre l'hôte suggèrent un rôle thérapeutique prometteur de l'IL-2. En effet, au cours du lupus érythémateux systémique, le déséquilibre entre lymphocytes TFH et Treg a pu être restauré après administration d'Il-2 à faible dose. Enfin, in vitro, l'IL-2 pourrait promouvoir la conversion des TFH en lymphocytes T follicular regulateur (TFR), une autre sous population de lymphocytes T folliculaire exprimant à la fois le BCL-6 et FOXP3 et capable de réprimer la formation des centres germinatifs. Cependant, les données concernant le bénéfice de l'Il-2 à faible dose au cours de la ScS sont manquantes. Objectifs : L'objectif de ce projet est, dans un premier temps, d'évaluer l'interaction entre les lymphocytes TFH, les lymphocytes B et les fibroblastes au cours de la Sclérodermie Systémique et d'étudier le rôle de la cytokine BAFF dans ce processus. Dans un second temps, le second objectif est d'évaluer l'impact de l'IL-2 à faible dose sur la balance entre les lymphocytes TFH et les lymphocytes T régulateurs.