Etude du rôle de PiT2 dans le métabolisme énergétique

Investigating the role of PiT2 in energy metabolism

• Auteur / Autrice : Marie Guicheteau
• Direction : Sarah Beck-Cormier, Laurent Beck
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 11/10/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Venteclef
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Venteclef, Audrey Carrière-Pazat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Julien Paccou, Cédric Moro

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Mots clés libres

Dépense énergétique

Tissus adipeux

Thermogenèse

Energy expenditure

Adipose tissues

Thermogenesis

Résumé

L’objectif de mon travail était d’étudier le rôle de Slc20a2/PiT2 dans la régulation du métabolisme énergétique. L’analyse du phénotype métabolique des souris Slc20a2-/- montre qu’elles présentent une diminution du volume de la masse grasse par rapport aux souris contrôles, associée à une augmentation de la dépense énergétique, mais sans modification de la prise alimentaire, de l’activité physique ou de l’absorption intestinale des lipides. Nous montrons que l’augmentation de la dépense énergétique est associée à une augmentation de l’activité du tissu adipeux brun (BAT). L’augmentation de la lipolyse dans le BAT et le tissu adipeux blanc (WAT) suggère en outre que les acides gras libérés servent de substrat pour l’activité du BAT. De façon inattendue, l’augmentation de l’activité du BAT n’est pas associée à une augmentation de l’expression d’UCP1 ou des gènes impliqués dans des voies alternatives indépendantes d’UCP1, ni à un brunissement du WAT chez les souris Slc20a2-/-. En pathologie, l’augmentation de l’activité du BAT peut servir à lutter contre l’excès d’apport énergétique. Nous avons donc soumis les souris Slc20a2-/- à un régime riche en gras. Alors que nos premiers résultats montraient une résistance à l’obésité des souris Slc20a2-/-, nous n’avons pas confirmé ces résultats à la fin de ma thèse. Enfin, l’invalidation de Slc20a2 spécifiquement dans les adipocytes suggère que le phénotype métabolique des souris Slc20a2-/- est la conséquence de la perte de PiT2 dans un autre organe. Ces travaux de thèse ont permis d’identifier PiT2 comme un régulateur important du métabolisme énergétique, dont les modes d’actions restent encore largement à explorer.

The aim of my thesis was to investigate the role of Slc20a2/PiT2 in the regulation of energy metabolism. Analysis of the metabolic phenotype of Slc20a2-/- mice shows that they have a reduction in fat mass volume compared to control mice, which is associated with an increase in energy expenditure, but no change in food intake, physical activity or intestinal absorption of lipids. We show that the increase in energy expenditure is associated with an increase in brown adipose tissue (BAT) activity. The increase in lipolysis in BAT and white adipose tissue (WAT) further suggests that the fatty acids released serve as a substrate for BAT activity. Unexpectedly, increased BAT activity was not associated with increased expression of UCP1 or genes involved in alternative UCP1-independent pathways, nor with browning of WAT in Slc20a2-/- mice. In pathology, increased BAT activity may be used to counteract excessive energy intake. We therefore subjected Slc20a2-/- mice to a high-fat diet. Although our initial results showed that Slc20a2-/- mice were resistant to obesity, at the end of my thesis we could not confirm these results. Finally, the invalidation of Slc20a2 specifically in adipocytes suggests that the metabolic phenotype of Slc20a2-/- mice is the consequence of the loss of PiT2 in another organ. This work has identified PiT2 as an important regulator of energy metabolism whose mechanisms of action remain largely unexplored.