Implication des sous-populations neuronales du globus pallidus externe dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : Etude optogénétique et comportementale chez le modèle murin

Role of globus pallidus external neuronal subpopulations in the pathophysiology of Parkinson’s disease: Optogenetic and behavioural study in mouse model

• Auteur / Autrice : Sonia Di bisceglie caballero
• Direction : Abdel-Mouttalib Ouagazzal
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Soutenance en 2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LNC - Laboratoire de Neurosciences Cognitives
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : LNC - BASALGANG - Cognition et pathophysiologie des ganglions de la base
• Jury : Président / Présidente : Lydia Kerkerian - le goff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdel-Mouttalib Ouagazzal, Nicolas Mallet, Véronique Coizet, Pierre-Olivier Fernagut, Christelle Baunez
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nicolas Mallet, Véronique Coizet

Mots clés

Mots clés libres

Globus pallidus externe

Neurones prototypiques

Neurones arkypallidaux

Optogénétique

Modèle murin

Maladie de Parkinson

External globus pallidus

Prototypic neurons

Arkypalidal neurons

Optogenetics

Mouse model

Parkinson's disease

Résumé

Le globus pallidus externe (GPe) fait partie des ganglions de la base (GB), un ensemble de structures sous-corticales interconnectées qui forment avec le cortex et le thalamus un réseau hautement organisé et complexe impliqué dans le contrôle de la motricité volontaire. Le GPe a longtemps été considéré comme une simple structure relais au sein des GB, mais les travaux récents ont révélé une diversité de populations neuronales et de connexions anatomiques suggérant qu’il jouerait plutôt un rôle de centre intégrateur. Les neurones GABAergiques du GPe ont été subdivisés en deux grandes sous-populations : les neurones arkypallidaux qui innervent exclusivement le striatum et les neurones prototypiques qui innervent l’ensemble des structures des GB. Ce travail de thèse mené chez le modèle murin vise à préciser le rôle fonctionnel du GPe, et plus particulièrement de ses sous-populations neuronales en conditions physiologique et pathologique liée à la maladie de Parkinson (MP). Dans une première partie, nous avons étudié les effets comportementaux de la manipulation optogénétique de l’activité du GPe chez la souris. L’inactivation optogénétique du GPe n’a aucun effet sur l’activité locomotrice spontanée. En revanche, elle altère le comportement d’exploration orienté vers des éléments saillants de l’environnement et améliore les performances de mémoire de travail spatiale, révélant une mise en jeu du GPe dans les processus moteurs et cognitifs qui dépend étroitement de la tâche comportementale mise en œuvre. Nous avons ensuite étudié les effets de l’activation optogénétique du GPe sur les déficits moteurs induits par la lésion unilatérale de la voie dopaminergique nigrostriée, le modèle murin standard de la MP. L’activation du GPe améliore l’ensemble des déficits moteurs étudiés (asymétrie locomotrice, akinésie des membres antérieurs, hypoactivité locomotrice). Ces données mettent en exergue l’importance du GPe dans le développement des troubles moteurs de la MP. Dans une seconde partie, nous avons utilisé des lignées de souris transgéniques pour cibler sélectivement les neurones arkypallidaux (marqueur moléculaire, la protéine FoxP2) et prototypiques et élucider leur rôle fonctionnel respectif. Pour les neurones prototypiques, nous avons ciblé ceux exprimant la parvalbumine (PV) qui représentent la fraction majoritaire et innervent principalement le noyau subthalamique et les structures de sortie des GB. L’activation optogénétique unilatérale des neurones FoxP2 ou PV induit chez les souris des rotations controlatérales à la photostimulation, au même titre que l’activation unilatérale globale du GPe. Nous avons ensuite vérifié si l’activation de ces neurones réduit les déficits moteurs induits par la lésion dopaminergique. La photostimulation des neurones FoxP2 et PV améliore chez les souris lésées le déficit d’asymétrie locomotrice, mais seule l’activation des neurones PV s’est révélée efficace pour corriger l’akinésie des membres antérieurs. Ces données montrent que les neurones FoxP2 et PV du GPe influencent de manière similaire certains aspects du comportement locomoteur en agissant sur des structures distinctes des GB. Elles suggèrent, de plus, que le dysfonctionnement des neurones PV jouerait un rôle central dans la manifestation des troubles moteurs de la MP. L’ensemble de ces travaux apporte un éclairage nouveau sur le rôle fonctionnel du GPe et sur son implication dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson. Les effets bénéfiques obtenus avec les manipulations de l’activité de ce noyau ouvrent des perspectives de recherche intéressantes pour le développement de thérapies nouvelles pour la MP basée sur la neuromodulation optogénétique.

The external globus pallidus (GPe) is a part of the basal ganglia (BG), a group of interconnected subcortical nuclei that form with the cortex and thalamus a highly organized and complex network involved in the control of voluntary motor behaviour. The GPe has long been regarded as a simple relay nucleus within the BG, but recent studies have uncovered a diversity of neuronal cell type and anatomical connectivity of GPe suggesting that it may rather act as an integrative hub for shaping motor and non-motor aspects of behaviour. GABAergic neurons of GPe have been segregated into two major subpopulations: the arkypallidal neurons that project exclusively to the striatum and the prototypic neurons that send widespread projections within and outside the GB. The aim of my thesis work was to clarify the functional role of the GPe, and more specifically of its neuronal diversity, in physiological and Parkinson’s disease (PD) conditions using mouse models. In the first part, we studied the behavioral effects of the optogenetic manipulations of the GPe activity in mice. The optogenetic GPe inactivation had no effect on spontaneous locomotor activity in normal mice. However, it reduced exploration of salient spatial cues and improved spatial working memory performances. These findings provide new evidence for the contribution of the GPe to motor and cognitive functions and indicates that the recruitment of this nucleus depends on the behavioral task involved. We next studied the effects of optogenetic GPe activation on motor deficits induced by unilateral denervation of nigrostriatal dopaminergic pathway in mice, the standard preclinical model of PD. GPe activation improved a range of motor abnormalities in lesioned mice (locomotor asymmetry, contralateral forelimb akinesia, bradykinesia and locomotor hypoactivity). These findings highlight the key role of the GPe in the development of the motor deficits of PD. In the second part, we used transgenic mouse lines to selectively target arkypallidal (FoxP2-expressing) and prototypic neurons and elucidate their respective functional role. For studying prototypic neurons, we targeted parvalbumin-expressing (PV) neurons that represent by far the major fraction and are the main source of GPe innervation to the subthalamic nucleus and BG output structures. Unilateral optogenetic activation of FoxP2 or PV neurons promoted turning movements contralateral to the illumination side, like the global unilateral GPe activation. We next verified whether activation of these neurons could reduce motor deficits induced by the dopaminergic lesion. Photostimulation of FoxP2 and PV neurons improved ipsilateral turning deficit, but only PV neuron stimulation was effective in reducing forelimb akinesia in lesioned mice. These results show that arkypallidal FoxP2 and prototypic PV neurons influence in the same direction specific aspects of locomotor behaviour. They also suggest that dysfunction of PV neuron activity is one of the key mechanisms that contribute to development of motor deficits of PD. Collectively, these studies shed new light on the functional role of GPe and its contribution in the pathophysiology of PD. The beneficial effects obtained by manipulations of GPe activity open up new interesting prospects for development of novel optogenetic-based deep brain stimulation therapeutic approaches for PD.