Identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux traitements et diagnostiques des polyradiculonévrites chronique (PIDC) par analyse du transcriptome et des profils cytokiniques et cellulaires

Identification of biomarkers for the prediction of response to treatment and diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) through transcriptome analysis and cytokine-cellular profiling

• Auteur / Autrice : Antoine Guéguen
• Direction : Shahram Attarian, José Boucraut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MMG - Marseille Medical Genetics

Mots clés

Mots clés libres

Polyradiculoneuropathie; Démyélinisante Inflammatoire Chronique

Médecine de précision

Immunoglobulines intraveineuses

Résistance aux médicaments

Biomarqueurs

Profilage de l'expression génétique

Polyradiculoneuropathy; Chronic Inflammatory Demyelinating

Precision Medicine

Immunoglobulins; Intravenous

Drug resistance

Biomarkers

Gene Expression Profiling

Résumé

Introduction : 1. La polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) est une pathologie auto-immune rare du système nerveux périphérique qui entraîne des déficits moteurs et sensitifs, proximaux et distaux pouvant être à l'origine d'un handicap important. Son diagnostic reste difficile malgré la définition de critères internationaux. Il nécessite d'exclure les autres causes de neuropathies dont la présentation clinique et électrophysiologique peut être similaire. Le suivi évolutif et la réponse aux traitements sont des éléments qui participent à la confirmation diagnostique.Les cures d'immunoglobuline intraveineuse (IVIg) sont classiquement utilisées comme traitement de première intention mais 30 à 40% des patients ne répondent pas aux IVIg. L'évaluation de la réponse au traitement nécessite une période de 3 à 6 mois. Les alternatives thérapeutiques sont les corticoïdes ou les échanges plasmatiques. 2. Les IVIg sont des produits dérivés du sang coûteux, à la production limitée et avec des tensions d'approvisionnement, faissant de l'optimisation de leur utilisation un enjeu. 3. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine des PIDC restent mal connus et n'ont pas permis d'identifier des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques de la réponse aux traitements par IVIg. Objectifs : 1. Objectif principal : a. Identifier des biomarqueurs sanguins prédictifs de la réponse aux IVIg chez les patients atteints de PIDC. 2. Objectifs secondaires : a. Identifier des biomarqueurs diagnostiques sanguins de la PIDC. b. Étudier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la PIDC. Méthode : 1. Étude multicentrique prospective de type cas-témoin avec collection biologique réalisée entre 2004 et 2022. La participation de 18 centres français a permis l'inclusion de 34 patients naïfs présentant un tableau compatible avec une PIDC selon les critères européens et une indication à un traitement par IVIg. Un groupe contrôle de 10 sujets sains a été constitué. Des évaluations cliniques standardisées étaient réalisées à M0, M3, M6, M12 et des prélèvements sanguins effectués à M0 avant et après IVIg, M2 et M6. Une visite anticipée pouvait être programmée si la situation du patient le nécessitait. Les évaluations cliniques comprenaient les échelles de clinométrie recommandées par les instances internationales pour les PIDC. Les prélèvements sanguins comportaient 4 tubes Paxgene pour l'analyse du transcriptome, 3 tubes pour les analyses du plasma et des cellules nucléées du sang. 2. Un comité d'adjudication a été constitué afin de classer les patients selon 4 groupes : 1) PIDC répondeur, 2) PIDC non répondeur, 3) Contrôle sujets sains 4) Contrôle patients traités par IVIg mais n'ayant pas de PIDC. Pour cela, les données cliniques et paracliniques à visées diagnostiques, mais aussi de suivi au cours de l'étude et après, ont été fournies. 3. L'analyse du matériel biologique est envisagée en deux temps. a. Analyse du transcriptome. Elle est en cours de réalisation sur une plateforme d'Eurofins en collaboration avec la société Xegen. Une analyse déterministe portant sur différents mécanismes physiopathologiques connus ou suspectés jouant un rôle dans la physiopathologie des PIDC et la réponse au traitement par IVIg sera menée en collaboration avec des experts français et internationaux de ces voies cellulaires. Une analyse non déterministe sera également effectuée à des fins exploratoires. b. Analyse du sérum et des cellules nucléées du sang dépendra des résultats de l'analyse du transcriptome. Elle fera appel à des techniques de dosage des cytokines, de cibles antigéniques et de cytométrie en flux. Résultats attendus : 1. Améliorer la prise en charge des patients. 2. Limiter l'utilisation des IVIg aux patients répondeurs. 3. Mieux comprendre les modes d'action des traitements. 4. Progresser dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques des PIDC.

Introduction: Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIDP) is a rare autoimmune disorder of the peripheral nervous system that leads to motor and sensory deficits, both proximal and distal, which can result in significant disability. Its diagnosis remains challenging despite international criteria for definition. It requires the exclusion of other causes of neuropathies with clinical and electrophysiological presentations that can be similar. Disease progression and treatment response contribute to diagnostic confirmation. Intravenous immunoglobulin (IVIg) therapies are conventionally used as first-line treatment, but 30 to 40% of patients do not respond to IVIg. Evaluating treatment response requires a 3 to 6-month period. Therapeutic alternatives include corticosteroids or plasma exchange. IVIg are blood-derived products that are expensive, in limited production, and subject to supply constraints, making the optimization of their use a priority. The pathophysiological mechanisms underlying CIDP remain poorly understood and have not led to the identification of diagnostic and prognostic biomarkers for IVIg treatment response. Objectives: 1. Primary Objective: a. Identify blood-based biomarkers predictive of IVIg response in CIDP patients. 2. Secondary Objectives: a. Identify blood-based diagnostic biomarkers for CIDP. b. Investigate the pathophysiological mechanisms involved in CIDP. Method: 1. A prospective multicenter case-control study with biological sample collection have been conducted between 2004 and 2022. The participation of 18 French centers allowed the inclusion of 34 treatment-naive patients presenting clinical characteristics consistent with CIDP according to European criteria and an indication for IVIg treatment. A control group of 10 healthy subjects was formed. Standardized clinicals evaluations were performed at M0, M3, M6, M12, and blood samples were taken at M0 before and after IVIg, M2, and M6. An early visit could be scheduled if the patient's condition required it. Clinical assessments included clinometric scales recommended for CIDP. Blood samples comprised 4 Paxgene tubes for transcriptome analysis, 3 tubes for plasma and nucleated blood cell analyses. 2. An adjudication committee was formed to classify patients into four groups: 1) Responder CIDP, 2) Non-responder CIDP, 3) Healthy control subjects, 4) Patients treated with IVIg but not having CIDP. For this purpose, clinical and paraclinical data for diagnostic and follow-up purposes throughout the study and afterward were provided. 3. Biological material analysis will be conducted in two stages. a. Transcriptome analysis. It is in progress at a Eurofins platform in collaboration with Xegen. A deterministic analysis of various known or suspected pathophysiological mechanisms playing a role in CIDP and IVIg treatment response will be carried out in collaboration with French and international experts in these cellular pathways. A nondeterministic analysis will also be performed for exploratory purposes. b. Serum and nucleated blood cell analysis will depend on the results of the transcriptome analysis and will involve cytokine measurement techniques, antigenic targets, and flow cytometry. Expected Results: 1. Improve patient management. 2. Limit the use of IVIgs to responders. 3. Gain a better understanding of treatment mechanisms. 4. Advance understanding of the pathophysiological mechanisms of CIDP