Développement et évaluation préclinique d'une approche innovante d'immunothérapie dans la maladie d'Alzheimer et les Tauopathies

Development and preclinical evaluation of an innovative immunotherapy approach in Alzheimer's Disease and Tauopathies

• Auteur / Autrice : Manon Graffeuil
• Direction : Guillaume Dorothee
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 21/11/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Système immunitaire et neuroinflammation

Mots clés

Mots clés libres

Tauopathies

Maladie d'Alzheimer

Immunothérapie

Tau

Il-2

Tauopathies

Alzheimer's Disease

Immunotherapy

Tau

Il-2

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est définie par des dépôts extracellulaires d'amyloïde beta et des agrégats fibrillaires intracellulaires de protéines Tau hyperphosphorylées. De plus, les tauopathies primaires sont d'autres maladies neurodégénératives rares caractérisées par ces agrégats intracellulaires de Tau pathologique. Il a été mis en évidence que ces lésions neuropathologiques sont responsables de réponses neuroinflammatoires innées chroniques médiées par les microglies et les astrocytes, qui jouent un rôle complexe dans la physiopathologie de la maladie avec des effets bénéfiques et néfastes. En plus d'une neuroinflammation innée, des résultats ont mis en évidence le rôle que joue l'immunité cellulaire adaptative dans la MA et les autres tauopathies. En effet, une augmentation de l'infiltration des cellules T dans le cerveau a été observée chez des patients atteints de la MA ainsi que dans des modèles murins mimant la MA. Des résultats similaires ont également été observés dans la démence fronto-temporale, dont un grand sous-ensemble est défini comme une tauopathie. De manière générale, ces résultats suggèrent l'implication de la pathologie de Tau dans l'apparition de processus néfastes médiés par les lymphocytes T, contribuant à la neuroinflammation innée et les déficits cognitifs liés à Tau. Il a été montré qu'une amplification précoce des cellules T régulatrices (Tregs), grâce à un traitement à faible dose d'IL-2, permettait d'améliorer les fonctions cognitives dans un modèle de souris mimant la MA, via une modulation de la neuroinflammation. L'objectif de ce projet de thèse consiste à développer et évaluer, chez des souris THY-Tau22, les potentialités thérapeutiques d'une combothérapie immunomodulatrice innovante. Cette combothérapie vise à atténuer l'induction des cellules T spécifiques de Tau et la réponse neuroinflammatoire néfaste en i) diminuant la charge en protéine Tau pathologique, élément antigénique déclencheur de l'induction des cellules T, via un traitement avec un acide nucléique interférant ciblant Tau, et ii) en amplifiant sélectivement les Tregs à l'aide d'un traitement chronique d'IL-2 à faible dose.

Alzheimer's disease (AD) is defined by extracellular deposits of Ab peptides and intraneuronal fibrillar aggregates of hyperphosphorylated Tau proteins. Besides AD, primary Tauopathies are other rare neurodegenerative diseases also characterized by intracellular aggregates of pathological Tau. Strong accumulating evidence support those neuropathological lesions which trigger a chronic innate neuroinflammatory response mediated by microglia and astrocytes. Those immune cells play a complex role in disease pathophysiology with both beneficial and detrimental effects. Besides innate neuroinflammation, accumulating data emphasize an instrumental role of cellular adaptive immunity in AD and other Tauopathies. Indeed, increased T cell infiltration was described in the brain of AD patients and murine models of AD-like pathology. Similar data were found in frontotemporal dementia, a large subset of which are defined as Tauopathies. Altogether, data suggest that Tau pathology may drive T-cell-mediated detrimental processes, which contribute to promote Tau-related detrimental innate neuroinflammation and cognitive deficits. It was previously showed that early amplification of regulatory T cells (Tregs) via low-dose IL-2 treatment restored cognitive functions in a mouse model of AD-like amyloid pathology via the modulation of neuroinflammation. The objective of this thesis project is to develop and evaluate in THY-Tau22 mice the therapeutic potential of an innovative immunomodulatory combotherapy approach, aimed at dampening the induction of Tau- specific T cells and the detrimental neuroinflammatory response by i) reducing the load of pTau species as the source of triggering antigen, by treating with Tau-targeting interfering nucleic acid, and ii) selectively amplifying Tregs using chronic low-dose IL-2 treatment.