Approche Multi-échelle de l'Adhésion pendant la Compression Pharmaceutique

Multi-Scale Approach of Adhesion During Pharmaceutical Compression

• Auteur / Autrice : Valentin Urbain
• Direction : Eric Lesniewska
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physique
• Date : Inscription en doctorat le 01/02/2024
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Interdisciplinaire Carnot de Bourgogne

Mots clés

Mots clés libres

Comprimé pharmaceutique

Clivage

Afm

Smm

Pharmaceutical tablet

Cleavage

Afm

Smm

Résumé

Le comprimé est la forme pharmaceutique la plus répandue du fait des nombreux avantages qu'elle présente tant sur le plan de sa fabrication que sur celui de sa prise par le patient. Il est réalisé à l'aide du procédé de compression directe en matrice, à partir d'une poudre dont les grains ont une taille de l'ordre de 100 µm. La résistance mécanique finale du comprimé est une de ses caractéristiques fondamentales mais sa prédiction reste aujourd'hui encore très empirique. Le présent projet se propose de mieux comprendre l'origine microscopique de la cohésion des comprimés pharmaceutiques. La capacité à prédire le développement de cette cohésion à partir des poudres de base et des paramètres du procédé de compression est un enjeu industriel majeur. Le développement d'un outil de type jumeau numérique du procédé de compression des comprimés pharmaceutiques serait un atout certain dans une problématique de réimplantation des capacités de production sur le territoire. Un tel outil nécessite une modélisation prédictive du comportement de la poudre et de l'interface poudre-outil pour une implémentation dans un code de calcul utilisant par exemple la méthode des éléments finis. La modélisation nécessite d'identifier les éléments qui impacteront la chaîne de production. Un des aspects les plus délicats est la prédiction du phénomène de clivage lié à l'apparition de défauts entraînant la rupture du comprimé. En effet, les défauts génèrent une fissure qui peut ensuite se propager dans tout le comprimé. Ainsi il est nécessaire de développer un modèle de comportement avec une précision très grande, permettant de prédire l'apparition d'un défaut dans une zone très localisée. Il faut ainsi acquérir une compréhension très profonde des phénomènes liés à l'apparition des défauts et au développement de l'adhésion inter-particulaire qui est à l'origine de la cohésion macroscopique du comprimé. Cette compréhension est l'objectif du projet AMACOP, qui propose de combiner des outils de caractérisation et de modélisation avancés afin de comprendre les liens entre les phénomènes à différentes échelles depuis l'échelle moléculaire jusqu'à l'échelle du comprimé. Le projet se concentre sur les poudres ductiles, dont les particules élémentaires ont la capacité de supporter de grandes amplitudes de déformation sans fracture, par opposition aux poudres fragiles dont les particules se fragmentent au cours de la compression. Les poudres ductiles ont la particularité de pouvoir développer, au cours de la compression, des surfaces de contact très grandes. Le projet est articulé autour de 5 workpackages (WP) centrés sur les différentes thématiques du sujet. La méthodologie du projet repose sur deux aspects clés : - l'utilisation de matériaux modèles (WP1) dont il est possible de mesurer les propriétés mécaniques et qui permettent de créer des mésostructures contrôlées (sphères de diamètres contrôlés). - l'étude en parallèle des phénomènes en jeu aux différentes échelles par les différents partenaires. L'échelle nanoscopique (WP2) sera caractérisée au moyen de différentes techniques avancées de microscopie champ proche. Ces mesures expérimentales permettront d'une part de caractériser les propriétés d'adhésion entre deux particules (échelle microscopique) et d'autre part d'effectuer des corrélations entre les énergies de surface à l'échelle nanoscopique et des bilans énergétiques (énergie de rupture) à l'échelle macroscopique. La méthode numérique MPFEM (WP3) permettra quant à elle de faire le lien entre l'échelle microscopique et l'échelle mésoscopique en explorant le comportement constitutif d'un volume élémentaire de poudre à partir de celui des particules. Le lien entre l'échelle mésoscopique et l'échelle macroscopique (WP4) sera effectué en explorant la mésostructure sur les échantillons expérimentaux à l'échelle macroscopique. Les données expérimentales à l'échelle mésoscopique seront comparées avec les données issues de la simulation numérique.

The tablet is the most widespread pharmaceutical form due to the numerous advantages it presents both in terms of its manufacture and in terms of its intake by the patient. It is produced using the direct matrix compression process, from a powder whose grains have a size around 100 µm. The final mechanical resistance of the tablet is one of its fundamental characteristics but its prediction today still remains very empirical. This project aims to better understand the microscopic origin of the cohesion of pharmaceutical tablets. The ability to predict the development of this cohesion from the base powders and the parameters of the compression process is a major industrial challenge. The development of a digital twin type tool for the pharmaceutical tablet compression process would be a definite asset in regard of reestablishing production capacities in the territory. Such a tool requires predictive modeling of the behavior of the powder and the powder-tool interface for implementation in a calculation code using, for example, the finite element method. Modeling requires identifying the elements that will impact the production chain. One of the most delicate aspects is the prediction of the cleavage phenomenon linked to the appearance of defects leading to tablet rupture. In fact, the defects generate a crack which can then propagate throughout the tablet. It is therefore necessary to develop a behavior model with very high precision, making it possible to predict the appearance of a defect in a very localized area. It is therefore necessary to acquire a very deep understanding of the phenomena linked to the appearance of defects and the development of inter-particle adhesion which is at the origin of the macroscopic cohesion of the tablet. This understanding is the objective of the AMACOP project, which proposes to combine advanced characterization and modeling tools in order to understand the links between phenomena at different scales from the molecular scale to the tablet scale. The project focuses on ductile powders, whose elementary particles have the capacity to withstand large amplitudes of deformation without fracture, as opposed to fragile powders whose particles fragment during compression. Ductile powders have the particularity of being able to develop, during compression, very large contact surfaces. The project is structured around 5 work packages (WP) centered on the different themes of the subject. The project methodology is based on two key aspects: - the use of model materials (WP1) whose mechanical properties can be measured and which make it possible to create controlled mesostructures (spheres of controlled diameters). - the parallel study of the phenomena at play at different scales by the different partners. The nanoscopic scale (WP2) will be characterized using different advanced near-field microscopy techniques. These experimental measurements will make it possible on the one hand to characterize the adhesion properties between two particles (microscopic scale) and on the other hand to carry out correlations between surface energies at the nanoscopic scale and energy balances (rupture energy ) on the macroscopic scale. The MPFEM numerical method (WP3) will make it possible to make the link between the microscopic scale and the mesoscopic scale by exploring the constitutive behavior of an elementary volume of powder from that of the particles. The link between the mesoscopic scale and the macroscopic scale (WP4) will be made by exploring the mesostructure on the experimental samples at the macroscopic scale. Experimental data at the mesoscopic scale will be compared with data from numerical simulation.