Réponses des éosinophiles durant l’infection par le SARS-CoV-2

Eosinophil Response During SARS-CoV-2 Infection

• Auteur / Autrice : Wided Sahli
• Direction : Benoît Desnues
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : RECHERCHES BIOMEDICALES Maladies infectieuses et microbiote
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 25/09/2025
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Recherches Biomédicales
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MEPHI - Microbes Evolution Phylogénie et Infections
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : MEPHI - E3 - Interactions hôte-pathogène dans les infections cardiovasculaires
• Jury : Président / Présidente : Laurence Camoin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoît Desnues, Patrice Morand, Guillaume Lefevre, Joana Vitte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrice Morand, Guillaume Lefevre

Mots clés

Mots clés libres

Eosinophiles

Sévérité

Orage cytokinique

Covid-19

SARS-CoV-2

Inflammation

Covid-19

Severity

Cytokine storm

Eosinophils

SARS-CoV-2

Inflammation

Résumé

Introduction : Le SARS-CoV-2 est un virus respiratoire qui a émergé en 2019, responsable d’une maladie appelée COVID-19, associée à une dérégulation sur le plan clinique et immunologique. La sévérité est caractérisée par un syndrome de détresse respiratoire aigüe et une forte activation immunitaire à l’origine de l’orage cytokinique. Fait intéressant, une éosinopénie a caractérisé les patients COVID-19 à l’admission. Le rôle des éosinophiles ainsi que les facteurs qui sous-tendent l’éosinopénie liée à l’infection par le SARS-CoV-2 restent encore mal connus. Objectif : Notre démarche consiste à mieux caractériser l’implication des éosinophiles à travers une revue de la littérature pendant l’infection ou la vaccination et via des modèles in vitro et ex-vivo réalisé sur des patients COVID-19 positifs. Résultats : Nos recherches bibliographiques ont mis en évidence la dualité fonctionnelle liée à l’hétérogénéité des réponses des éosinophiles, ce qui en fait des acteurs clés dotés d'un potentiel à la fois protecteur et délétère. En s’activant, les éosinophiles contribuent à la défense antivirale: la libération de cytokines de type 2 telles que l’IL-13, la sécrétion de protéines granulaires ayant des propriétés antivirales comme la neurotoxine dérivée des éosinophiles et la protéine cationique des éosinophiles, ainsi que leur capacité à agir en tant que cellules présentatrices d’antigènes. À l’inverse, leur recrutement excessif au niveau des tissus peut provoquer des lésions tissulaires. Les éosinophiles peuvent également interférer avec l’immunité adaptative en modulant l’activité des lymphocytes T. Fait intéressant, les personnes asthmatiques ne semblent pas être plus à risque de développer une forme sévère de la COVID-19. En revanche, dans le contexte de la vaccination, nous avons mis l’accent sur les différents cas rapportés d’immunopathologie à éosinophiles généralement contrôlées par l’administration de corticostéroïdes, d’antihistaminiques ou de thérapies ciblant l’IL-5, et évitées en modifiant les adjuvants et/ou les excipients utilisés dans la conception vaccinale. Dans notre étude clinique, l'immunophénotypage des éosinophiles réalisé sur les patients a révélé que la sévérité est associée à une expression accrue des molécules de transmigration, notamment le CD62L. L’activation des éosinophiles a été caractérisée par une surexpression de PD-L1, dont l’élévation s’est maintenue sur plusieurs mois, en particulier chez les formes graves. Un tel profil activé (surexpression de CD69 et PD-L1) a également été observé après stimulation d’éosinophiles par le SARS-CoV-2 in vitro. Par ailleurs, nous avons rapporté pour la première fois l’infection des éosinophiles par le SARS-CoV-2. Toutefois, le virus ne parvient pas à y établir une réplication active, et reste confiné dans une structure membranaire intracellulaire. Cette infection abortive n’entraine ni effet cytopathique visible ni altération de l’activité métabolique. Néanmoins, cette interaction est associée à la dégranulation et la libération de cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-6, dont les niveaux sont amplifiés en présence de PBMCs. Par ailleurs, la stimulation des éosinophiles a induit l’expression de cytokines de type Th2 qui augmente en présence de neutrophiles ou de PBMCs. En outre, les neutrophiles par leurs médiateurs solubles contribuent à la production d’IL-1β par les éosinophiles, soulignant une synergie intercellulaire dans l’amplification de l'inflammatoire. Enfin, le SARS-CoV-2 active la transcription du TGF-β et d’ECP par les éosinophiles, suggérant une réponse profibrosante. Conclusion : ces travaux de thèse fournissent la première preuve de l'infection des éosinophiles par le SARS-CoV-2 et mettent en évidence leur contribution potentielle dans l’inflammation ainsi que dans la fibrose, bien qu'un effet antiviral puisse également exister. Ceci pourraient participer à une meilleure prise en charge et une optimisation de la gestion thérapeutique.

Introduction: SARS-CoV-2 is a respiratory virus that emerged in 2019, responsible for a disease called COVID-19, associated with clinical and immunological dysregulation. The severity is characterized by acute respiratory distress syndrome and strong immune activation leading to a cytokine storm. Interestingly, eosinopenia has been observed in COVID-19 patients upon admission. The role of eosinophils and the factors underlying eosinopenia related to SARS-CoV-2 infection remain poorly understood. Objective: Our approach aims to better characterize the involvement of eosinophils through a literature review during infection or vaccination, and via in vitro and ex vivo models performed on COVID-19 positive patients. Results: Our bibliographic research highlighted the functional duality linked to the heterogeneity of eosinophil responses, making them key actors with both protective and harmful potential. Upon activation, eosinophils contribute to antiviral defense: releasing type 2 cytokines such as IL-13, secreting granular proteins with antiviral properties like eosinophil-derived neurotoxin and eosinophil cationic protein, and their ability to act as antigen-presenting cells. Conversely, excessive tissue recruitment can cause tissue damage. Eosinophils can also interfere with adaptive immunity by modulating T lymphocyte activity. Interestingly, asthmatic individuals do not seem to be at higher risk of developing severe COVID-19. However, in the vaccination context, we focused on reported cases of eosinophil-related immunopathology, generally controlled by corticosteroids, antihistamines, or IL-5-targeted therapies, and avoided by modifying vaccine adjuvants and/or excipients. In our clinical study, eosinophil immunophenotyping of patients revealed that severity is associated with increased expression of transmigration molecules, notably CD62L. Eosinophil activation was characterized by overexpression of PD-L1, with elevated levels maintained for several months, especially in severe cases. Such an activated profile (overexpression of CD69 and PD-L1) was also observed after in vitro stimulation of eosinophils by SARS-CoV-2. Furthermore, we reported for the first time the infection of eosinophils by SARS-CoV-2. However, the virus does not establish active replication and remains confined within an intracellular membrane structure. This abortive infection causes no visible cytopathic effect or alteration of metabolic activity. Nevertheless, this interaction is associated with degranulation and the release of pro-inflammatory cytokines, notably IL-6, whose levels are amplified in the presence of PBMCs. Moreover, eosinophil stimulation induced the expression of Th2-type cytokines, which increase in the presence of neutrophils or PBMCs. Furthermore, neutrophils, through their soluble mediators, contribute to IL-1β production by eosinophils, highlighting intercellular synergy in amplifying inflammation. Finally, SARS-CoV-2 activates the transcription of TGF-β and ECP by eosinophils, suggesting a profibrotic response. Conclusion: This thesis work provides the first evidence of eosinophil infection by SARS-CoV-2 and highlights their potential contribution to inflammation and fibrosis, although an antiviral effect may also exist, which could contribute to better management and optimization of therapeutic strategies.