Métastases osseuses du cancer du sein : l'invasion, les biomarqueurs et les fractures pathologiques

Bone Metastasis of Breast Cancer: invasion, biomarkers and pathological fractures

• Auteur / Autrice : Jovana Mijucic
• Direction : Michèle Sabbah, Svetislav Tatic
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 23/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université en cotutelle avec University of Belgrade
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biologie et Thérapeutiques du Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Métastases osseuses

Métastases

Cancer du sein

Microenvironment

Fractures pathologiques

L'invasion

Metastasis

Bone

Breast cancer

Microenvironment

Invasion

Pathological fracture

Résumé

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes dans le monde, souvent suivie d'un fort potentiel d'invasion osseuse, jusqu'à 75 % des cancers du sein avancés développant des métastases squelettiques. C'est la cause la plus fréquente de décès liés au cancer dans la population féminine. Le processus métastatique et sa gouvernance restent une question insuffisamment interprétée. Les métastases osseuses sont le résultat d'interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement osseux. Le renouvellement physiologique des os est la conséquence de deux types de cellules osseuses, les ostéoblastes et les ostéoclastes, et de leurs rôles opposés de synthèse et de lyse. On sait que la perturbation de l'homéostasie entraîne la libération soudaine et pathologique de cytokines, telles que le facteur de croissance transformant β (TGF-β), la sclérostine, le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF), ce qui favorise le processus de croissance tumorale. Certaines études récentes ont montré que le troisième type de cellules osseuses, les ostéocytes, ont également un impact sur la croissance et la progression du cancer par la production de la chimiokine ligand 5 (CCL5) et des MMP. D'autres interactions des cellules tumorales avec le microenvironnement osseux participent également à l'ostéolyse : les cellules souches mésenchymateuses du squelette (CSM) qui produisent des ostéoblastes et favorisent l'apparition de cellules souches hématopoïétiques, de cellules stromales, de fibroblastes et d'adipocytes. L'os contenant des dépôts métastatiques est plus fragile et sujet à des fractures pathologiques, complication majeure des métastases squelettiques. L'identification de marqueurs sériques associés avec un risque métastatique élevé est un processus utile pour la sélection du traitement. Le cycle décrit de l'ostéolyse liée à la tumeur s'accompagne d'interactions intercellulaires, du microenvironnement et de ses voies de signalisation. L'identification de cibles clés reste un défi et une orientation pour le traitement futur du cancer du sein métastatique. Par conséquent, la compréhension des mécanismes susmentionnés et la recherche continue de nouveaux marqueurs de pronostic et de cibles thérapeutiques potentielles représentent une priorité dans la recherche en oncologie. Les principaux objectifs de notre projet sont les suivants 1. Analyse de l'impact des paramètres cliniques et radiologiques du squelette chez les patients atteints de métastases osseuses associées à des fractures pathologiques. 2. Immunophénotypage du carcinome mammaire métastatique confirmé par la biopsie osseuse, défini selon le score d'Allred et sa corrélation avec les risques cliniques et radiologiques de fractures pathologiques. 3. Expression immunohistochimique de l'adipophiline, de la périlipine 1, de FKBPL et de PHLDA-1 en tant que biomarqueurs pronostiques des métastases osseuses du carcinome mammaire. 4. Corrélation entre l'expression de l'adipophiline, de la périlipine 1, de la FKBPL et de la PHLDA-1 et les paramètres cliniques et radiologiques du squelette dans la prédiction des fractures pathologiques. 5. Immunophénotypage du carcinome mammaire primaire pour détecter les cellules initiatrices de métastases (MIC). 6. Expression immunohistochimique de CD36 dans les CSM osseuses en tant que marqueur pronostique dans la prédiction des fractures pathologiques. 7. Analyse de ces biomarqueurs dans un large panel de lignées cellulaires mammaires tumorales présentant différentes propriétés métastatiques.

Breast cancer is the most common malignancy affecting women worldwide, often followed by high bone invasion potential, with up to 75% of advanced breast cancer developing skeletal metastases. It is the most common cause of cancer-related deaths among female population. The metastatic process and its governance remain an insufficiently interpreted question. Bone metastases are the result of interactions between tumor cells and the bone microenvironment. Physiological bone turnover is a consequence of two bone cell types, osteoblasts and osteoclasts, and their opposite roles of synthesis and lysis. It is known that disruption of homeostasis leads to sudden and pathological release of cytokines, such as transforming growth factor β (TGF-β), sclerostin, fibroblast growth factor (FGF), insulin-like growth factor (IGF), which results in tumor growth promotion. process. Some recent studies have shown that the third type of bone cells, osteocytes, also impact cancer growth and progression through the production of chemokine ligand 5 (CCL5) and MMPs. Other interactions of tumor cells with the bone microenvironment also participate in osteolysis: mesenchymal skeletal stem cells (MSCs) that produce osteoblasts and promote the coming of hematopoetic stem cells, stromal cells, fibroblasts and adipocytes. Bone containing metastatic deposit is more fragile and prone to pathological fractures as a major complication of skeletal metastases. The identification of serum markers associated with high metastatic risk is a helpful process in treatment selection. The described cycle of tumor-related osteolysis is accompanied by intercellular interactions and microenvironment and it's signalling pathways. Identification of key targets remains a challenge and direction for future treatment of metastatic breast cancer. Subsequently, understanding the aforementioned mechanisms and continually searching for new prognostic markers and potential therapy targets represents a priority in modern research in oncology. The main aims of our project will include: 1. Analysis of the impact of skeletal clinical and radiological parameters among patients with bone metastasis complicated by pathological fractures. 2. Immunophenothyping of metastatic breast carcinoma confirmed by the bone biopsy, defined according to Allred score and its correlation with clinical and radiological risks for pathological fractures. 3. Immunohistochemical expression of adipophilin, perilipin 1, FKBPL and PHLDA-1 as prognostic biomarkers for bone metastasis of breast carcinoma. 4. Correlation of adipophilin, perilipin 1, FKBPL and PHLDA-1 expression with the skeletal clinical and radiological parameters in prediction of the pathological fractures. 5. Immunophenotyping of primary breast carcinoma to detect metastasis-initiating cells (MIC). 6. Immunohistochemical expression of CD36 in bone MSC as prognostic marker in prediction of the pathological fractures. 7. Analysis of these biomarkers in a large panel of breast cancer lines with different metastatic properties.