Rôle des interactions neurogliales dans le comportement social de la souris

Role of neuroglial interactions in mice social behavior

• Auteur / Autrice : Maïna Garnero
• Direction : Nathalie Rouach
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Neuroglial Interactions in Cerebral Physiopathology

Mots clés

Mots clés libres

Interactions neurogliales

Comportement social

Astrocyte

Neuroglial interactions

Social behavior

Astrocyte

Résumé

Contexte Les interactions sociales sont nécessaires à l'intégration d'un individu à la société et au monde qui l'entoure. Elles reposent sur des processus cognitifs complexes nécessitant l'activation de circuits neuronaux dans différentes aires cérébrales. Ces circuits sont nécessaires au décodage de l'environnement et des émotions d'autrui ainsi que dans la prise de décision du comportement à adapter en retour. Parmi les déterminants moléculaires des interactions sociales figure l'ocytocine, une hormone produite par les neurones de l'hypothalamus dont les projections atteignent de nombreuses structures cérébrales tel que le cortex préfrontal. L'ocytocine dans le cortex préfrontal régule ainsi l'anxiété, la reconnaissance sociale mais également le comportement socio-sexuel des femelles. Le cerveau est constitué de neurones et de cellules gliales parmi lesquelles figurent les astrocytes. Si le rôle des neurones dans le fonctionnement cérébral est largement étudié et reconnu, celui des astrocytes et de leurs interactions avec les neurones reste encore peu élucidé. De façon intéressante, des études récentes indiquent que les cellules gliales sont impliquées dans la régulation de l'activité de circuits neuronaux qui contrôlent le comportement de l'animal. Les astrocytes jouent ainsi un rôle important dans la mémoire, le sommeil, l'état émotionnel ou la peur. Cependant, l'implication des astrocytes dans les comportements sociaux a été peu étudié. Jusqu'à récemment, il était notamment admis que l'ocytocine agissait sur ces comportements uniquement par une action directe sur les récepteurs neuronaux à l'ocytocine. Cependant des études récentes montrent que les astrocytes expriment également le récepteur à l'ocytocine, qui est fonctionnellement couplé aux protéines Gq, induisant une signalisation calcique, et/ou Gi/o, impliqués dans des remodelages structuraux, et que l'activation de ces voies de signalisation astrogliale peut moduler l'activité des réseaux neuronaux. Enfin de façon intéressante, des données de notre laboratoire suggèrent un rôle important et singulier du récepteur à l'ocytocine des astrocytes du cortex préfrontal dans le comportement social chez la souris. Objectifs Le but de cette projet est de déterminer le rôle des astrocytes dans les interactions sociales et les mécanismes sous-jacents afin d'évaluer l'implication de leurs dysfonctionnements dans des troubles neuro-développementaux caractérisés par des défauts de sociabilité. Plus particulièrement, ce projet a 3 objectifs principaux : 1) caractériser fonctionnellement l'activité calcique des astrocytes du cortex préfrontal chez des souris mâles et femelles éveillées libres de leurs mouvements lors d'interactions sociales; 2) investiguer le rôle du récepteur à l'ocytocine des astrocytes dans leurs propriétés fonctionnelles, structurales et moléculaires afin d'identifier les mécanismes astrogliaux régulant l'activité de circuits neuronaux sous-tendant le comportement social de la souris; 3) déterminer l'implication d'une altération des voies ocytocinergiques astrogliales dans les troubles du comportement social associés à des maladies neuro-développementales tels que les troubles du spectre autistique ou le syndrome de Williams. Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle des astrocytes dans le comportement social et pourrait permettre d'envisager des stratégies thérapeutiques alternatives, ciblées sur les cellules gliales, pour vaincre ses troubles. Méthodes Ce projet combinera des approches d'imagerie (microscope miniature pour signalisation calcique des astrocytes), d'électrophysiologie (tétrodes pour activité neuronale) et de comportement (interactions sociales) sur la souris éveillée libre de ses mouvements. Afin d'investiguer le rôle des récepteurs à l'ocytocine des astrocytes, le laboratoire a récemment développé des outils moléculaires permettant d'induire sélectivement dans les astrocytes de souris adultes une délétion du récepteur à l'ocytocine de façon locale ou globale. Ces outils permettront d'investiguer le rôle de ce récepteur astrocytaire dans les propriétés fonctionnelles, structurales et moléculaires des astrocytes par des approches d'imagerie (calcique et super-résolution) et moléculaire (étude transcriptomique). L'ensemble de ces approches et outils ont déjà été développés au laboratoire et sont actuellement opérationnels.

Social interactions are essential for an individual's integration into society and the surrounding world. They rely on complex cognitive processes that require the activation of neural circuits in different brain regions. These circuits are necessary for decoding the environment, understanding the emotions of others, and deciding on the appropriate behavior in response. Among the molecular determinants of social interactions is oxytocin, a hormone produced by neurons in the hypothalamus, whose projections reach numerous brain structures such as the prefrontal cortex. Oxytocin in the prefrontal cortex regulates anxiety, social recognition, and the socio-sexual behavior of females.The brain consists of neurons and glial cells, among which are astrocytes. While the role of neurons in brain function is widely studied and recognized, the role of astrocytes and their interactions with neurons remains less understood. Interestingly, recent studies suggest that glial cells are involved in regulating the activity of neural circuits that control animal behavior. Astrocytes play an important role in memory, sleep, emotional state, and fear. However, the involvement of astrocytes in social behaviors has been less studied. Until recently, it was believed that oxytocin affected these behaviors only through direct action on neuronal oxytocin receptors. However, recent studies have shown that astrocytes also express the oxytocin receptor, which is functionally coupled to Gq proteins, inducing calcium signaling, and/or Gi/o proteins, involved in structural remodeling, and that the activation of these astroglial signaling pathways can modulate the activity of neuronal networks. Interestingly, data from our laboratory suggest a significant and unique role of the oxytocin receptor in prefrontal cortex astrocytes in social behavior in mice. The aim of this project is to determine the role of astrocytes in social interactions and the underlying mechanisms to assess the involvement of their dysfunction in neurodevelopmental disorders characterized by social deficits. More specifically, this project has three main objectives: 1. To functionally characterize the calcium activity of prefrontal cortex astrocytes in freely moving male and female mice during social interactions; 2. To investigate the role of the oxytocin receptor in astrocytes in their functional, structural, and molecular properties to identify the astroglial mechanisms regulating the activity of neural circuits underlying mouse social behavior; 3. To determine the involvement of altered astroglial oxytocinergic pathways in social behavior disorders associated with neurodevelopmental diseases such as autism spectrum disorders or Williams syndrome. This project will contribute to a better understanding of the role of astrocytes in social behavior and could lead to the development of alternative therapeutic strategies, targeting glial cells, to address these disorders. This project will combine imaging approaches (miniature microscopy for astrocytic calcium signaling), electrophysiology (tetrodes for neuronal activity), and behavior analysis (social interactions) in freely moving mice. To investigate the role of astrocytic oxytocin receptors, the laboratory has recently developed molecular tools to selectively induce deletion of the oxytocin receptor in astrocytes in adult mice, either locally or globally. These tools will allow us to investigate the role of this astrocytic receptor in the functional, structural, and molecular properties of astrocytes using imaging (calcium and super-resolution) and molecular (transcriptomic study) approaches.