Mutations constitutionnelles de SMARCA4 et phénotypes associés : études des corrélations génotypes-phénotypes et évaluation des risques tumoraux.

Germline SMARCA4 variants and associated phenotypes: genotype-phenotype correlation studies and tumor risks evaluation.

• Auteur / Autrice : Fatoumata Simaga
• Direction : Franck Bourdeaut, Chrystelle Colas
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Recherche translationnelle en oncologie pédiatrique
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)

Mots clés

Mots clés libres

Smarca4

Swi/snf

Prédisposition

Epigénetique

Smarca4

Predisposition

Epigenetics

Swi/snf

Résumé

Le gène SMARCA4 est l'un de ces gènes de prédisposition aux cancers de l'enfant et de l'adulte jeune. Ce gène répond au modèle de gène suppresseur de tumeur, avec l'existence, au niveau tumoral, d'une mutation inactivatrice sur une copie du gène et la présence d'une seconde altération sur l'autre copie, conduisant à une inactivation bi-allélique du gène. Les altérations constitutionnelles tronquantes de SMARCA4 ont été découvertes d'abord chez des enfants atteints de tumeurs rhabdoïdes, puis dans des familles touchées par des « SCCOHT» (Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type), dans les deux cas des tumeurs au pronostic sombre. Plus récemment, ces altérations ont été découvertes chez des enfants atteints de neuroblastome. Les altérations faux-sens sont liées à une déficience intellectuelle (DI), associée dans certains cas au syndrome de Coffin-Siris. Ce syndrome se traduit cliniquement outre la DI, par des traits dysmorphiques caractéristiques. A ce jour, les corrélations génotype/phénotype ne sont pas univoques. En effet, des altérations tronquantes sont retrouvés chez les patients avec une DI et sans antécédent de pathologie tumorale, et des altérations faux-sens sont retrouvés chez des patients présentant une pathologie tumorale sans contexte syndromique. Ces observations sont aujourd'hui inexpliquées. Par ailleurs, le spectre tumoral lié aux altérations constitutionnelles de SMARCA4 n'est pas clairement établi. De plus, il apparait que dans les familles concernées, le type de tumeur est de façon surprenante exclusif : il est observé soit des cas de tumeurs rhabdoïdes, soit des cas de SCCOHT, soit des cas de neuroblastomes. Enfin, bien que les porteurs d'altérations SMARCA4, sont sans ambiguïté à plus haut risque de cancer de la population générale de cancer, aucune évaluation précise des risques, c'est-à-dire la pénétrance, n'a été réalisée à ce jour. Au total, la découverte d'altérations dans le gène SMARCA4 est aujourd'hui très problématique car les conséquences en terme de risque tumoral et de surveillance, voire d'ovariectomie préventive, sont impossible à mesurer. Ce projet, nous permettra de mieux prédire le phénotype de ces patients, de comprendre l'expressivité variable, de comprendre les étapes de la carcinogénèse et d'avoir une meilleure estimation des risques de cancer.

The SMARCA4 gene is one of these predisposition genes for childhood and young adult cancers. This gene fits the tumor suppressor model, with the existence, at tumor level, of an inactivating mutation on one copy of the gene and the presence of a second alteration on the other copy, leading to bi-allelic inactivation of the gene. Constitutional truncating alterations in SMARCA4 were first discovered in children with rhabdoid tumors, then in families affected by ''SCCOHT'' (Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type), in both cases tumors with a poor prognosis. More recently, these alterations have been discovered in children with neuroblastoma. False-sense alterations are linked to intellectual disability (ID), associated in some cases with Coffin-Siris syndrome. In addition to ID, this syndrome is clinically manifested by characteristic dysmorphic features. To date, genotype/phenotype correlations are not unequivocal. Indeed, truncating alterations are found in patients with ID and no history of tumor pathology, and missense alterations are found in patients with tumor pathology without syndromic context. These observations remain unexplained to this day. Furthermore, the tumor spectrum associated with constitutional SMARCA4 alterations is not clearly established. Moreover, it appears that in the families concerned, the type of tumor is surprisingly exclusive: either rhabdoid tumors, SCCOHT or neuroblastomas are observed. Finally, although carriers of SMARCA4 alterations are unambiguously at higher risk of cancer than the general cancer population, no precise risk assessment, i.e. penetrance, has yet been carried out. All in all, the discovery of alterations in the SMARCA4 gene is highly problematic today, as the consequences in terms of tumor risk and surveillance, or even preventive oophorectomy, are impossible to measure. This project will enable us to better predict the phenotype of these patients, to understand variable expressivity, to understand the stages of carcinogenesis and to have a better estimate of cancer risk.