Synthèse de nanoparticules de dioxyde de titane (IV) présentant un profil de sécurité amélioré et des propriétés photoprotectrices pour les médicaments photolabiles appliqués sur la peau, à l'exemple du voriconazole

Synthesis of titanium (IV) dioxide nanoparticles with enhanced safety profile and photoprotective properties for photolabile drugs applied to the skin, on the example of voriconazole

• Auteur / Autrice : Michal Gackowski
• Direction : Raphaël Schneider, Tomasz Osmalek
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génie des Procédés, des Produits et des Molécules
• Date : Inscription en doctorat le 02/02/2024
• Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Poznan University of Medical Sciences
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale SIMPPé - Sciences et ingénierie des molécules, des produits, des procédés, et de l'énergie (Lorraine ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Réactions et Génie des Procédés (2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Axe 5 - GENIE DES PRODUITS

Mots clés

Mots clés libres

Photoprotection

Nanoparticules

Formulation de médicaments

Photoprotection

Nanoparticles

Drug formulation

Résumé

D'après les données de la littérature, le problème de la photosensibilité concerne près de 400 substances actives dont la décomposition ou la modification photochimique peut entraîner de graves complications sous la forme de réactions cutanées phototoxiques et photoallergiques. D'autre part, l'un des groupes de médicaments dermiques les plus couramment utilisés est celui des antifongiques, ce qui s'explique par le fait qu'environ 10 % de la population mondiale souffre d'infections fongiques de la peau. Le projet proposé portera sur deux aspects pharmaceutiques extrêmement importants liés au traitement des maladies de la peau. Le premier se concentrera sur le grave problème de la photosensibilité des médicaments topiques. Le second portera sur la nécessité croissante de concevoir et de développer de nouvelles stratégies de traitement des dermatophytoses. Compte tenu des deux questions susmentionnées, deux objectifs peuvent être définis dans le cadre de la mise en œuvre du projet : -1er objectif : synthétiser de nouveaux TiO2-NP avec des profils de sécurité améliorés et des propriétés photoprotectrices améliorées, -2e objectif : préparer une nouvelle formulation semi-solide pour l'administration topique d'un agent antifongique - le voriconazole (VRC). Le VRC a été choisi comme substance de référence car il s'agit du deuxième médicament antifongique le plus fréquemment signalé comme provoquant une réaction phototoxique cutanée. Le projet sera divisé en trois phases indépendantes. Dans la première phase, le TiO2 nanométrique sous forme polymorphe rutile sera synthétisé pour obtenir le produit avec une activité photocatalytique réduite. Tout d'abord, la synthèse des NP sera optimisée par la détermination et l'évaluation de divers paramètres du processus. Ensuite, les NP seront recouvertes d'une enveloppe inerte pour créer un produit à activité photocatalytique réduite. Le produit sera caractérisé par plusieurs techniques analytiques, dont les plus importantes seront la spectroscopie de diffraction des rayons X et la surface spécifique. Ensuite, des études de stabilité accélérée, le potentiel cytotoxique de génération de ROS du produit et la pénétration de la substance à travers les membranes synthétiques seront également menés. Dans la deuxième phase, les vecteurs de médicaments innovants (tels que les transferosomes, les cubosomes et les systèmes de microémulsion) chargés de CRV seront conçus et obtenus. Ensuite, les propriétés suivantes des vecteurs seront évaluées: taille des particules, indice de polydispersité, teneur en médicament, libération du médicament in vitro et viscosité. Des tests de spectroscopie de résonance paramagnétique électronique après irradiation du support seront également effectués, ce qui est essentiel. La troisième phase consistera à combiner les supports avec le médicament et l'agent photoprotecteur dans un système d'administration de médicaments semi-solide. La formulation sera testée pour la teneur en médicament, la libération du médicament, les études de stabilité, les études de photostabilité, l'analyse rhéologique et l'analyse du profil de texture.Il est prévu de synthétiser des NP de TiO2 avec un potentiel de génération de ROS réduit et des propriétés de diffusion de la lumière préservées. Le matériau ainsi préparé permettra de commencer à travailler sur des médicaments topiques ou des cosmétiques supergénériques. On s'attend également à ce que la préparation de formulations pour le CRV basées sur des vecteurs de médicaments modernes garantisse une libération contrôlée du CRV, et que la présence de promoteurs d'absorption maximise potentiellement la biodisponibilité. En combinant les deux dans une formulation d'hydrogel semi-solide, l'évaluation préliminaire des interactions pharmaceutiques potentielles entre les TiO2-NPs et les vecteurs de médicaments sera évaluée. On s'attend à ce que la crème solaire n'affecte pas la cinétique de libération du médicament à partir de la formulation. En raison de la présence de TiO2-NPs, la formulation devrait présenter une stabilité accrue après irradiation par la lumière UV. L'idée générale du projet est très innovante et s'inscrit parfaitement dans les tendances pharmaceutiques mondiales actuelles. Ses résultats fourniront des informations précieuses sur la technologie du dioxyde de titane et les nouveaux vecteurs de médicaments. Les résultats obtenus serviront certainement de base à la poursuite de la recherche sur d'autres médicaments appliqués sur la peau, tels que les stéroïdes, les AINS et autres.

Based on literature data, the problem of photosensitivity concerns almost 400 active substances whose decomposition or photochemical modification can lead to severe complications in the form of skin phototoxic and photoallergic reactions. On the other hand, one of the most commonly used groups of dermal drugs is antifungals, which is due to the fact that about 10% of the world's population suffers from fungal skin infections. The proposed project will deal with two extremely important pharmaceutical aspects related to the treatment of skin diseases. The first will focus on the severe problem of photosensitivity of topical drugs. The second will face the growing need to design and develop new treatment strategies for dermatophytoses. Considering both of the abovementioned issues, two goals can be defined within the implementation of the project: •1st goal - to synthesize novel TiO2-NPs with enhanced safety profiles and improved photoprotective properties, •2nd goal: to prepare a novel semi-solid formulation for the topical delivery of an antifungal agent – voriconazole (VRC). VRC has been chosen as a reference substance as being the second most frequently reported antifungal drug to generate a skin phototoxic reaction. The project will be divided into three independent phases. In the 1st phase, the nanosized TiO2 in rutile polymorphic form will be synthesized to obtain the product with reduced photocatalytic activity. First, the synthesis of the NPs will be optimized by the determination and evaluation of various parameters within the process. Then the NPs will be coated with an inert shell to create a product with reduced photocatalytic activity. The product will be characterized by several analytical techniques such as of which the most important will be X-ray diffraction spectroscopy and specific surface area. After that, also accelerated stability studies, the product's cytotoxic ROS-generating potential, and the penetration of the substance across the synthetic membranes will be conducted. In the 2nd phase, the innovative drug carriers (such as transferosomes, cubosomes, and microemulsion systems) loaded with VRC will be designed and obtained. Next, the carrier's properties will be assessed: particle size, polydispersity index, drug content, in vitro drug release, and viscosity. What is essential also electron paramagnetic resonance spectroscopy tests after irradiating the carrier will be conducted. The 3rd phase will consist in combining the carriers with the drug and the photoprotective agent in a semi-solid drug delivery system. The formulation will be tested for drug content, drug release, stability studies, photostability studies, rheological analysis, and texture profile analysis. It is expected to synthesize TiO2-NPs with reduced ROS-generating potential and preserved light-scattering properties. The material prepared in this way will provide an opportunity to begin work on supergeneric topical drugs or cosmetics. It is also expected that the preparation of formulations for VRC based on modern drug carriers will ensure the controlled release of VRC, and the presence of absorption promoters will potentially maximize bioavailability. By combining both of them into a semi-solid hydrogel formulation the preliminary assessment of the potential pharmaceutical interactions between TiO2-NPs and the drug carriers will be evaluated. It is expected, that the sunscreen will not affect the drug release kinetic from the formulation. Due to TiO2-NPs, the formulation should show increased stability after irradiation with UV light. The overall idea of the project is highly innovative and perfectly fits into current global pharmaceutical trends. Its outcomes will deliver valuable information on titanium dioxide technology and novel drug carriers. The obtained results will certainly provide grounds for continuing research concerning other drugs applied to the skin, such as steroids, NSAIDs, and others.