Régulation métabolique de l'érythropoièse humaine

Metabolic regulation of human erythropoiesis

• Auteur / Autrice : Arthur Schott
• Direction : Sandrina Kinet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/02/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Hematopoïèse et Immunothérapie

Mots clés

Mots clés libres

Erythropoièse

Métabolisme

Acides aminés

Anémie de Blackfan-Diamond

Erythropoiesis

Metabolism

Amino acids

Diamond Blackfan anemia

Résumé

Les programmes métaboliques contribuent au devenir des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH), mais on ignore si la régulation métabolique de la synthèse protéique contrôle leur différenciation. Mon laboratoire d'accueil a montré que le métabolisme cellulaire dirige la spécification des CSPH vers la lignée érythroïde et qu'une reprogrammation métabolique est associée à une dysérythropoïèse, une caractéristique de l'anémie de Blackfan Diamond (ABD). L'insuffisance médullaire héréditaire et l'anémie arégénérative caractérisant cette pathologie sont principalement dues à des mutations de protéines ribosomales (PR), soulignant la nature critique de la traduction dans l'érythropoïèse. Récemment, mon laboratoire d'accueil a identifié le transport d'arginine et son catabolisme en spermidine, une des polyamines, comme un régulateur clé de l'érythropoïèse, passant par le contrôle de la traduction protéique via l'hypusination du facteur de traduction eucaryote 5A (eIF5A). L'activité d'eIF5A dépend de son hypusination, obtenue par conjugaison de la partie aminobutyl de la spermidine à la lysine-50. Nous avons montré que la traduction mitochondriale est une cible critique de l'eIF5A hypusinée et, ainsi, les progéniteurs dont l'activité hypusine est réduite présentent une diminution de la phosphorylation oxydative. Je propose ainsi que l'axe arginine-polyamine-hypusine intervienne dans les régulations croisées entre eIF5A et les PR, modulant l'érythropoïèse physio-pathologique. Mon projet de thèse définira le métabolisme de l'arginine lors de l'érythropoïèse, fournira des données de génomique fonctionnelle éclairant les mécanismes par lesquels l'axe arginine-polyamine-hypusine contrôle la différenciation érythroïde des CSPH d'individus sains ou ABD, et évaluera le potentiel de composés augmentant la phosphorylation oxydative ou la traduction protéique pour stimuler la différenciation via des réseaux RP-eIF5A. Ce projet pourrait révéler de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients ayant une ABD.

Metabolic programs contribute to hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) fate but it is not known whether the metabolic regulation of protein synthesis controls HSPC differentiation. My host lab has shown that cell metabolism directs HSPC specification to the erythroid lineage. Moreover, they have found that a metabolic reprogramming is associated with the defective erythropoiesis that is a hallmark of Diamond Blackfan Anemia (DBA). The inherited bone marrow failure and aregenerative anemia that characterize this disorder are due to mutations in ribosomal protein (RP) genes, highlighting the critical nature of protein translation in erythropoiesis. Recently, my host lab identified SLC7A1-mediated arginine uptake and its catabolism to spermidine polyamine as a pivotal regulator of erythroid differentiation, controlling protein translation via activation of the eukaryotic translation factor 5A (eIF5A). eIF5A activity is dependent on its hypusination, resulting from the conjugation of the aminobutyl moiety of spermidine to lysine-50. Proteomic profiling revealed mitochondrial translation to be a critical target of hypusinated eIF5A and accordingly, progenitors with decreased hypusine activity exhibited diminished oxidative phosphorylation. During my PhD, I proposed to address the hypothesis that the arginine-polyamine-hypusine axis regulates a crosstalk between eIF5A and RPL/RPS ribosomal proteins, modulating physiological and pathological erythropoiesis. My project will elucidate the impact of arginine carbon utilization as a function of erythroid differentiation, deliver functional genomic data that informs on mechanisms via which the arginine-polyamine-hypusine axis control the erythroid differentiation of healthy and DBA progenitors, and assess the potential for agents that increase mitochondrial phosphorylation and protein synthesis to stimulate differentiation through RP-eIF5A networks. This project may therefore reveal novel therapeutic strategies for DBA patients.