Réparation des Lésions Musculaires Volumétriques par implantation d'hydrogels biomimétiques associés à des cellules souches musculaires.

Biomimetic hydrogels associated with muscle stem cells transplant for Volumetric Muscle Injuries repair.

• Auteur / Autrice : Julien Mignot
• Direction : Nathalie Didier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2023
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe RELAIX - Biologie du système neuromusculaire

Mots clés

Mots clés libres

Lésions musculaires avec perte de substance

Cellules Souches Musculaires

Progéniteurs musculaires dérivés d'iPSC

Biomatériaux

Fribrose

Volumetric Muscle Loss (VML)

Muscle stem cell

IPSC derived muscle progenitors

Biomaterials

Fibrosis

Résumé

Dans la plupart des cas de lésions musculaires, la remarquable capacité de régénération du muscle squelettique adulte permet la réparation des fibres musculaires endommagées et une récupération fonctionnelle totale grâce à la présence de cellules souches musculaires résidentes (MuSC). Cependant, lors d'une ablation massive de la masse musculaire, appelée perte musculaire volumétrique (ou VML pour Volumetric Muscle Loss), les composantes biophysiques et cellulaires orchestrant la régénération musculaire sont absents ou endommagés, conduisant à un remplacement du tissu musculaire par du tissu fibreux et à des déficits fonctionnels chroniques. Ces lésions touchent aussi bien la population civile que militaire, puisqu'elles résultent le plus souvent d'évènements traumatiques accidentels ou d'origine iatrogène ; ou encore de blessures causées par des armes à feux ou des engins explosifs chez les militaires. Malgré l'incidence et la sévérité des lésions VML, les options thérapeutiques sont très limitées et la plupart des patients souffrent d'invalidité chronique, avec d'importantes conséquences socioéconomiques sur le long terme. La bio-ingénierie de constructions musculaires 3D implantables pouvant rétablir une fonction musculaire normale représenterait une avancée significative dans la réparation des lésions VML. Le développement de telles constructions 3D repose essentiellement sur l'association d'un biomatériau, capable reproduire la topographie du muscle, à des cellules myogéniques. Notre laboratoire possède une expertise unique dans la purification et l'expansion in vitro des cellules souches musculaires humaines ainsi que dans la différenciation myogénique des iPSC humaines. De plus, nous avons développé des hydrogels biocompatibles dont les propriétés topographiques et biomécaniques favorisent la différenciation des cellules myogéniques. Ce projet de thèse visera à capitaliser sur ces expertises afin de développer des stratégies d'ingénierie tissulaire pour la réparation des lésions musculaires avec perte de substance ou VML, selon les axes suivants : 1) Étude et caractérisation du potentiel régénératif de nouveaux biomatériaux développés au laboratoire après transplantation in vivo. (2) Exploration du potentiel thérapeutique des cellules souches musculaires humaines (hMuSC) préalablement amplifiées in vitro et associées à nos biomatériaux. (3) Évaluation du potentiel thérapeutique des myoblastes dérivés d'hiPSC associés à nos biomatériaux.

In most cases of muscle injury, the remarkable regenerative capacity of the adult skeletal muscle allows the repair of damaged muscle fibers and full functional recovery. However, in case of a massive ablation of muscle mass, called Volumetric Muscle Loss (VML), the biophysical and cellular components orchestrating muscle regeneration are lost, leading to replacement of muscle tissue by fibrous tissue and chronic functional deficits. These injuries affect both civilian and military populations, since they are most often the result of accidental or iatrogenic traumatic events, or injuries caused by firearms or explosive devices in the military. Despite the incidence and severity of VML injuries, treatment options remain very limited and most of the patients suffer from chronic disability, which generates particularly heavy socio-economic impacts over the long term. Given the complexity of these lesions and the lack of therapeutic options, the repair of VML is a major challenge for regenerative medicine. The bioengineering of 3D implantable muscle constructs able to restore normal muscle function would represent a significant advance in the repair of VML injuries. The development of such 3D constructions is essentially based on the association of a biomaterial, reproducing the muscle topography, with competent myogenic cells. Despite the major advances made in this field in recent years, none of the tissue engineering approaches proposed so far allow to envisage a transfer to the clinic. Our laboratory has acquired a unique expertise in the purification and in vitro expansion of human muscle stem cells as well as in the myogenic differentiation of human iPSCs. In addition, we have developed biocompatible hydrogels whose topographical and biomechanical properties promote the differentiation of myogenic cells. This thesis project will aim at capitalizing on this expertise in order to develop tissue engineering strategies for the repair of muscle lesions with loss of substance or VML, according to the following axes: 1) Study and characterization of the regenerative potential of new biomaterials developed in the lab upon in vivo transplantation. (2) Exploration of the therapeutic potential of human muscle stem cells (hMuSC) previously amplified in vitro and associated with our biomaterials. (3) Evaluation of the therapeutic potential of hiPSC-derived myoblasts combined with our biomaterials.