Des signaux de guidage au remodelage du cytosquelette : Fidgetin-like1, en tant qu'effecteur du signal Wnt5a/β-caténine essentiel à la navigation des axones rétiniens au chiasma

From guidance cues to cytoskeleton remodeling : Fidgetin-like1, as an effector of the Wnt5a/β-catenin pathway supporting retinal axons navigation at the optic chiasm

• Auteur / Autrice : Samya Zerkoune
• Direction : Coralie Fassier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la Vision
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Développement des circuits sensoriels et moteurs

Mots clés

Mots clés libres

Guidage axonal

Microtubules et F-actine

Wnt5a/β-caténine

Système visuel

Enzyme dépolymérisante des MTs

Axon guidance

Microtubule and actin cytoskeleton

Wnt5a/β-catenin

Visual system

MT depolymerising enzyme

Résumé

L'assemblage des circuits neuronaux requiert une navigation axonale précise dont la perturbation peut causer des désordres neurologiques majeurs. Bien que les signaux guidant les axones soient largement connus, leur intégration et traduction en un remodelage du cytosquelette nécessaire au virage mécanique de l'axone en croissance demeurent obscures. Notre équipe a identifiée l'ATPase Fidgetin-like 1 comme une enzyme dépolymérisante des microtubules (MTs) essentielle à la navigation axonale. Nos données récentes suggèrent que la Fidgetin-like 1 intègre les signaux de guidage Wnts et coordonne le remodelage des cytosquelettes d'actine et de MTs pour guider les axones rétiniens au chiasma. Ce projet utilise une combinaison unique de systèmes biologiques et techniques de pointe en imagerie pour explorer le rôle de la Fidgetin-like 1 dans la connectivité du système visuel de la molécule unique jusqu'aux circuits. Il est divisé en deux grands axes visant (i) à étudier l'impact de cette ATPase sur l'organisation structurale/dynamique du réseau d'actine et (ii) à décrypter comment elle coordonne, en réponse aux signaux Wnts, le remodelage de l'actine et des MTs pour contrôler la navigation des axones rétiniens au chiasma et leur connectivité dans le cerveau. Ce projet identifiera des acteurs et mécanismes clés pour la régulation du « crosstalk » actin/MTs essentielle à la connectivité neuronale et apportera un éclairage nouveau sur l'étiologie des maladies neurodéveloppementales.

During vertebrate embryonic development, proper establishment of neural circuits requires the axons to grow and navigate accurately towards their appropriate targets. Abberent connections can lead to lasting major neurological disorders. Axon pathfinding is conditioned by the ability of the growth cone to respond to a number of extracellular cues along its way, resulting in a tightly regulated remodeling of the actin and microtubule cytoskeleton. Although these cues and receptors have been widely characterised, the mechanisms underlying their integration and subsequent modifications of the actin-microtubule crosstalk still remain mysterious. Recent studies have identified Fidgetin-like1 - a MT-depolymerising ATPase - as a central actor in axon navigation. Our more recent data support the idea that Fignl1 could be involved as an effector of the non-canonical Wnt5a/β-catenin pathway, controling the joined remodeling of both F-actin and microtubule networks, allowing the crossing of retinal axons at the optic chiasm. Combining multiple biological systems and high-resolution imaging tools, this project will explore the impact of Fignl1 on the formation of the visual maps. We will (i) investigate Fignl1's impact on the structure and organisation of the F-actin network in response to Wnt5a signals, (ii) decipher its involvement in the regulation of the actin-microtubule crosstalk during midline crossing at the optic chiasm. All in all, this project should not only unravel key actors and regulatory mechanisms for the establishment of neural circuits but also shed new light on the etiology of neurological disorders.