Rôle du récepteur GluD1 dans la neurotransmission synaptique excitatrice

Role of the schizophrenia associated receptor GluD1 in excitatory synaptic neurotransmisson

• Auteur / Autrice : Weixuan Xue
• Direction : Ludovic Tricoire
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 19/09/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....)

Mots clés

Mots clés libres

Recepteur au glutamate

Transmission synaptique

Electrophysiologie

Plasticite synaptique

Glutamate receptor

Synaptic transmission

Electrophysiology

Synaptic plasticity

Résumé

Des preuves de plus en plus nombreuses indiquent que GRID1， qui code pour les récepteurs ionotropiques du glutamate GluD1， est fortement lié à la schizophrénie， au trouble bipolaire et au trouble dépressif majeur.Cela fait plus de 20 ans que les sous-types de récepteurs GluD （GluD1 et GluD2） ont été découverts.On pensait que le récepteur GluD1 était surtout présent dans l'oreille interne， et le GluD2 principalement dans le cervelet.Cependant， des recherches récentes ont révélé une présentation plus large du récepteur GluD1 dans les régions supérieures du cerveau comme le cortex cérébral， l'hippocampe， le striatum et le mésencéphale.Les récepteurs GluDs jouent un rôle essentiel dans la formation et le maintien des synapses.Par ailleurs， les deux sous-types sont considérés comme des récepteurs ionotropes du glutamate malgré un manque d'affinité pour le glutamate.L'équipe de Ludovic Tricoire a rapporté ces dernières années que les récepteurs GluDs peuvent fonctionner comme des canaux ioniques en interagissant avec les récepteurs métabotropiques du glutamate mGlus pour produire une transmission glutamatergique lente.Ils ont mis au point un outil qui permet de contrôler le canal ionique des récepteurs GluD à l'aide de la lumière.Ils ont produit une version génétiquement modifiée du GluD2 à laquelle est attachée une molécule sensible à la lumière.Le dysfonctionnement du système dopaminergique est essentiel à la physiopathologie de la schizophrénie.De manière intrigante， les recherches récentes de Ludovic Tricoire ont démontré que la fonction ionique de GluD était essentielle à l'activité en rafale des neurones dopaminergiques du mésencéphale.Cette activité des neurones du mésencéphale représente une libération accrue de dopamine et code une entrée saillante et une prédiction de récompense.En outre， ils ont identifié deux mutations humaines de GluD1 chez des patient souffrant de déficience intellectuelle （DI） et de paraplégie spastique.Ils ont généré une souris transgénique portant une mutation spécifique afin d'étudier son impact aux niveaux synaptique， cellulaire et comportemental.On sait peu de choses à ce jour sur les fonctions cellulaires et synaptiques de GluD1 ainsi que sur son rôle dans les circuit synaptiques.Par conséquent， les principaux objectifs de ce projet sont d'élucider le rôle fonctionnel de GluD1 dans la transmission synaptique excitatrice au niveau de la cellule unique et du réseau， in体外和体内。Nous évaluerons le rôle spécifique de GluD1 dans l'activité des neurones DA en nous basant sur le modèle murin de la pathologie humaine déjà construit par le laboratoire de Ludovic Tricoire.La compréhension du rôle de GluD1 est entravée par l'absence de pharmacologie sélective pour les GluD.Par conséquent， le développement de nouveaux outils moléculaires et optogénétiques est également nécessaire.

There is growing evidence that GRID1, which encodes the ionotropic glutamate receptor GluD1, is highly associated with schizophrenia, bipolar disorder and major depression. It has been more than 20 years since the discovery of the GluD subtypes (GluD1 and GluD2) of receptors.The GluD1 receptor was thought to be highly present in the inner ear, whereas GluD2 was found primarily in the cerebellum. However, recent studies have shown that GluD1 receptors are more widely expressed in higher brain regions such as the cerebral cortex, hippocampus, striatum, and midbrain.GluDs receptors play a crucial role in synapse formation and maintenance. In addition, despite the lack of affinity for glutamate, both subtypes are considered to be ionotropic glutamate receptors.Ludovic Tricoire's team has reported over the past few years that GluDs receptors can function as ion channels by interacting with the mGlus metabotropic glutamate receptor to produce slow glutamatergic transmission. They developed a tool to control ion channels in GluD receptors using light. They produced a transgenic version of GluD2 with a photosensitive molecule attached. Dysfunction of the dopaminergic system is critical to the pathophysiology of schizophrenia. Interestingly, recent studies by Ludovic Tricoire have shown that GluD ion function is critical for bursts of activity in midbrain dopaminergic neurons. This activity in midbrain neurons represents enhanced dopamine release and encodes significant input and reward predictions. In addition to this, they identified two human mutations in GluD1 from patients with intellectual disability (ID) and spastic paraplegia. They generated a transgenic mouse carrying one specific mutation to study its effects at the synaptic, cellular and behavioural levels. To date, little is known about the cellular and synaptic functions of GluD1 and its role in synaptic circuits. Therefore, the main goal of this project is to elucidate the functional role of GluD1 in excitatory synaptic transmission at the single cell and network level, in vitro and in vivo. We will assess the specific role of GluD1 in DA neuronal activity based on a mouse model of human pathology already constructed in the laboratory of Ludovic Tricoire. Further understanding of GluD1 is hampered by the lack of selective pharmacology for GluD. Therefore, the development of new molecular and optogenetic tools is also needed.