Rôle et mécanismes d'action de l'œstradiol dans la neuroplasticité de l'hypothalamus au cours du développement pubertaire femelle

Role and mechanisms of action of estradiol in hypothalamic neuroplasticity during female pubertal development

• Auteur / Autrice : Thomas Torres
• Direction : Sakina Mhaouty-kodja
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-2024)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Neuroplasticity of Reproductive Behaviors

Mots clés

Mots clés libres

Oestradiol

Neuroplasticité

Hypothalamus

Puberté

Hormones

Estradiol

Neuroplasticity

Hypothalamus

Puberty

Hormones

Résumé

La puberté est une période critique de développement aboutissant à la maturité sexuelle. C'est un moment de plasticité cérébrale intense, associé à de considérables changements hormonaux, neuraux et comportementaux. Cela est d'autant plus important que la perturbation de l'âge du début de la puberté est associée à un risque plus élevé de développer de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques. La puberté est déclenchée par la réactivation de l'axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique. L'activation de la sécrétion de la GnRH stimule la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires nécessaires aux fonctions gonadiques et à la sécrétion des hormones stéroïdes sexuelles. L'augmentation pubertaire de la sécrétion des stéroïdes sexuels et la localisation synaptique des récepteurs des œstrogènes (ERalpha et ERbeta) suggère un rôle clé de l'œstradiol dans la neuroplasticité pubertaire. De plus, les ERs ont été localisés au sein des mitochondries, suggérant un rôle de l'œstradiol dans la régulation bioénergétique. L'objectif de ce projet est d'étudier la neuroplasticité et le métabolisme cellulaire de l'hypothalamus au cours du développement postnatal et pubertaire, et de caractériser les mécanismes d'action de l'œstradiol dans ces processus chez la femelle. Dans un premier temps, j'utiliserai des souris femelles C57BL6/J afin d'étudier la morphologie neuronale et la fonction mitochondriale au sein de l'hypothalamus au cours du développement postnatal et pubertaire et d'identifier les périodes les plus sensibles aux changements hormonaux. Dans un second temps, j'utiliserai des approches in vivo (modèles de souris dépourvues des récepteurs ERalpha et ERbeta dans le système nerveux) et in vitro (neurones humains hypothalamiques dérivés de cellules souches pluripotentes humaines induites) et disséquerai les mécanismes sous-jacents en analysant le protéome et le métabolisme cellulaire. Les résultats obtenus permettront de mieux comprendre les changements cérébraux qui se produisent à la puberté et les rôles respectifs des ERalpha et ERbeta dans la plasticité neuronale. Cela nous aidera à comprendre et éventuellement traiter les désordres pubertaires ainsi que les troubles comportementaux qui se manifestent souvent au moment de la puberté.

Puberty is a critical period of development leading to sexual maturity. It is a time of intense brain plasticity, associated with considerable hormonal, neural and behavioral changes. This is especially important because disruption of the age of onset of puberty is associated with an increased risk of developing many neurological and psychiatric diseases. Puberty is triggered by the reactivation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The activation of GnRH secretion stimulates the secretion of pituitary gonadotropins necessary for gonadal functions and the secretion of sex steroid hormones. The pubertal increase in sex steroid secretion and the synaptic localization of estrogen receptors (ERalpha and ERbeta) suggests a key role for estradiol in pubertal neuroplasticity. In addition, ERs were localized within mitochondria, suggesting a role for estradiol in bioenergetic regulation. This project aims to study the neuroplasticity and cellular metabolism of the hypothalamus during postnatal and pubertal development, and to characterize the mechanisms of action of estradiol in these processes in females. First, I will use female C57BL6/J mice to study neuronal morphology and mitochondrial function within the hypothalamus during postnatal and pubertal development and to identify the periods most sensitive to hormonal changes. In a second step, I will use in vivo (mouse models lacking ERalpha and ERbeta receptors in the nervous system) and in vitro (human hypothalamic neurons derived from induced pluripotent stem cells) approaches and dissect the underlying mechanisms by analyzing the proteome and cellular metabolism. The results obtained will allow us to better understand the brain changes that occur during puberty and the respective roles of ERalpha and ERbeta in neuronal plasticity. This will help us to understand and eventually treat pubertal disorders as well as behavioral problems that often occur at the time of puberty.