Etude de la région subthalamique en tractographie et histologie ex vivo chez l'homme : Vers la réalisation d'un atlas déformable dédié à la neurochirurgie fonctionnelle

Study of the subthalamic region in tractography and ex vivo histology in humans: Towards the creation of a deformable atlas dedicated to functional neurosurgery

• Auteur / Autrice : Nicolas Tempier
• Direction : Carine Karachi
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 02/01/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Experimental Neurosurgery

Mots clés

Mots clés libres

Neuroscience

Tractographie

Irm

Neuroscience

Tractography

Mri

Résumé

La stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau subthalamique (NST) améliore significativement les symptômes de la maladie de Parkinson. L'apparition d'effets secondaires dépend de la position des électrodes. Schématiquement, les troubles de la marche pourraient être en rapport avec une stimulation trop postérieure et les troubles psychiatriques liés à une stimulation antéro-médiane. Cependant, ces explications sont grossières et les effets secondaires ou thérapeutiques incomplets restent souvent incompris. La région subthalamique comprend le NST et sa région adjacente, appelée région subthalamique médiane s'étendant jusqu'à la paroi latérale du troisième ventricule et comprenant le triangle de Sano. Plusieurs cibles chirurgicales sont utilisées au sein de cette région afin de traiter non seulement la maladie de Parkinson mais aussi des maladies psychiatriques à savoir le NST antéro-médian pour les troubles obsessionnels compulsifs, le Medial Forebrain Bundle dans la région subthalamique médiane pour les dépressions résistantes (Coenen et al, 2019) et le triangle de Sano pour l'agressivité pathologique (Torres et al, 2020). Il est admis que la SCP à haute fréquente inhibe les corps cellulaires de la région cible (ici le NST) et active les fibres, notamment les fibres corticales incluses dans le volume de tissu activé (VTA) et se terminant sur le NST. Grâce aux progrès récents de l'imagerie de diffusion, il est possible de reconstruire à l'échelle individuelle la voie cortico-subthalamique (Temiz et al, 2019) et de définir quelle aire corticale est activée par voie rétrograde. Ainsi, nous avons pu montrer que le recrutement par le VTA des cortex préfrontaux au détriment des cortex sensorimoteurs et pariétaux était corrélé à l'augmentation des troubles de la marche post-opératoires des patients parkinsoniens. Cependant, il existe de nombreux faisceaux de fibres au sein de la région subthalamique reliant différentes structures entre elles comme les autres noyaux des ganglions de la base (pallidum interne et externe) mais aussi la région locomotrice mésencéphalique (en particulier le noyau pédonculopontin (PPN)) et des structures limbiques telles que l'hypothalamus postérieur ou l'amygdale. Or la résolution de l'IRM de diffusion in vivo est trop faible pour visualiser des faisceaux de petites tailles au sein d'une région très riche en croisements de fibres. L'imagerie post mortem permet d'augmenter significativement la résolution grâce à un temps d'acquisition plus long (72 h environ). D'autre part, la reconstruction de petits faisceaux nécessite de définir au préalable des régions d'intérêt souvent invisibles sur l'IRM morphologique et qui nécessitent des marquages histologiques adaptés. C'est le cas de la région subthalamique où il n'y a pas de limite anatomique évidente entre les différentes structures qui la composent, et qui nécessitent d'effectuer un marquage cellulaire afin d'identifier des populations neuronales spécifiques (neurones avec récepteur aux oestrogènes du triangle de Sano par exemple). Ce projet de thèse consiste à montrer par IRM de diffusion les différentes connections de la région subthalamique et d'en caractériser l'histologie. Nous étudierons en premier les faisceaux de fibres reliant les aires corticales et les régions d'intérêt dans le tronc cérébral (région locomotrice, PPN) et au sein des ganglions de la base. Pour cela, Nous utiliserons une méthode de tractographie probabiliste à partir d'IRM de diffusion et d'extraction de faisceaux selon les différentes régions d'intérêt segmentées selon l'atlas YeB des ganglions de la base, et de l'atlas de Brodmann. Nous caractériserons les différents types cellulaires et faisceaux de fibres de la région subthalamique à l'aide de différentes méthodes histologiques. Nous développerons un atlas histologique tridimensionnel et déformable qui pourra être adapté aux cerveaux individuels des patients afin de comprendre les différents effets obtenus par la SCP à partir de l'analyse des petits faisceaux de fibres recrutés d'une part et servir au ciblage plus précis des zones d'intérêt d'autre part. Une meilleure connaissance de la tractographie et de l'histologie de la région subthalamique permettra de mieux comprendre la physiopathologie des maladies traitées en SCP, d'analyser précisément les effets et d‘améliorer le ciblage ainsi que les réglages post-opératoires des patients. Coenen VA et al (2019) Superolateral medial forebrain bundle deep brain stimulation in major depression: a gateway trial. Neuropsychopharmacology. 2019 Jun;44(7):1224-1232. Temiz G et al (2019) The anatomo-functional organization of the hyperdirect cortical pathway to the subthalamic area using in vivo structural connectivity imaging in humans. Brain Struct Funct, 225(2):551-565. Torres CV et al (2020). Deep brain stimulation for aggressiveness: Long-term follow-up and tractography study of the stimulated brain areas. J Neurosurg, 1–10.

Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) significantly improves the symptoms of Parkinson's disease. The occurrence of side effects depends on the position of the electrodes. Schematically, gait disorders could be related to a too posterior stimulation and psychiatric disorders to an anteromedial stimulation. However, these explanations are crude and incomplete secondary or therapeutic effects often remain misunderstood. The subthalamic region includes the NST and its adjacent region, called the medial subthalamic region extending to the lateral wall of the third ventricle and including the triangle of Sano. Several surgical targets are used within this region to treat not only Parkinson's disease but also psychiatric diseases namely the anteromedial NST for obsessive-compulsive disorder, the Medial Forebrain Bundle in the medial subthalamic region for resistant depression (Coenen et al, 2019) and Sano's triangle for pathological aggression (Torres et al, 2020). It is accepted that high-frequency PCS inhibits cell bodies in the target region (here the NST) and activates fibers, particularly cortical fibers included in the activated tissue volume (ATV) and terminating on the NST. With recent advances in diffusion imaging, it is possible to reconstruct the cortico-subthalamic pathway at the individual level (Temiz et al, 2019) and define which cortical area is retrogradely activated. For example, we were able to show that VTA recruitment of prefrontal cortices at the expense of sensorimotor and parietal cortices correlated with increased postoperative gait disturbance in Parkinson's patients. However, there are many fiber bundles within the subthalamic region connecting different structures such as other basal ganglia nuclei (medial and lateral pallidum) but also the mesencephalic locomotor region (in particular the pedunculopontine nucleus (PPN)) and limbic structures such as the posterior hypothalamus or the amygdala. However, the resolution of in vivo diffusion MRI is too low to visualize small bundles within a region rich in fiber crossings. Post-mortem imaging allows to significantly increase the resolution thanks to a longer acquisition time (about 72 h). On the other hand, reconstruction of small bundles requires prior definition of regions of interest that are often invisible on morphological MRI and that require adapted histological markings. This is the case of the subthalamic region where there is no obvious anatomical boundary between the different structures that compose it, and which require cell labeling in order to identify specific neuronal populations (neurons with estrogen receptor of Sano's triangle for example). This PhD project consists in showing by diffusion MRI the different connections of the subthalamic region and to characterize its histology. We will first study the fiber bundles connecting the cortical areas and the regions of interest in the brainstem (locomotor region, PPN) and within the basal ganglia. We will use a probabilistic tractography method based on diffusion MRI and beam extraction according to the different regions of interest segmented according to the YeB atlas of the basal ganglia, and the Brodmann atlas. We will characterize the different cell types and fiber bundles of the subthalamic region using different histological methods. We will develop a three-dimensional and deformable histological atlas that can be adapted to individual patient brains in order to understand the different effects obtained by PCS from the analysis of the small fiber bundles recruited on the one hand and to be used for more precise targeting of the areas of interest on the other hand. A better knowledge of the tractography and histology of the subthalamic region will allow a better understanding of the pathophysiology of the diseases treated in PCS, to precisely analyze the effects and to improve the targeting as well as the postoperative adjustments of the patients. Coenen VA et al (2019) Superolateral medial forebrain bundle deep brain stimulation in major depression: a gateway trial. Neuropsychopharmacology. 2019 Jun;44(7):1224-1232. Temiz G et al (2019) The anatomo-functional organization of the hyperdirect cortical pathway to the subthalamic area using in vivo structural connectivity imaging in humans. Brain Struct Funct, 225(2):551-565. Torres CV et al (2020). Deep brain stimulation for aggressiveness: Long-term follow-up and tractography study of the stimulated brain areas. J Neurosurg, 1–10.