Recherche translationnelle et développement d'un médicament radiopharmaceutique ciblant c-Met dans le cancer bronchique non à petites cellules

Translational research and development of a radiopharmaceutical targeting c-Met in non-small cell lung cancer

• Auteur / Autrice : Timofei Rusu
• Direction : Jacques Cadranel, Aurelie Prignon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 04/12/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherche Clinique Biomarqueurs Théranostiques des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Joseph Gligorov
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aurélie Kas, Alexis Cortot, Soňa Balogová
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charles Truillet, Benoît Hosten

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines proto-oncogènes c-met

Thérapie moléculaire ciblée

Cancer -- Thérapeutique

Tomographie par émission

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Mots clés libres

Récepteur c-Met

Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC)

Tomographie par émission de positrons (TEP)

68Ga-EMP100

C-Met receptor

Non-small cell lung cancer (NSCLC)

Positron emission tomography (PET)

68Ga-EMP100

Résumé

Le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) reste l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde, en grande partie en raison de son diagnostic souvent tardif. Le récepteur c-Met, fréquemment altéré dans ces cancers, joue un rôle crucial dans la progression tumorale et la résistance aux traitements. Cette étude avait pour objectif de développer un radiotraceur spécifique du récepteur c-Met afin d'améliorer la détection et la gestion des tumeurs. Le développement du 68Ga-EMP100 a nécessité l'optimisation de plusieurs paramètres clés pour garantir un rendement de radiomarquage élevé et une qualité conforme aux normes cliniques. Le pH optimal pour la complexation du gallium-68 a été déterminé à 3,75, avec une durée de chauffage de 10 minutes à 90°C pour éviter la formation d'impuretés. L'ajout d'excipients antioxydants, comme l'acide ascorbique et l'éthanol, a permis de stabiliser le milieu réactionnel et de minimiser les effets de radiolyse. Ces ajustements ont permis la production de lots conformes aux normes en vigueur. L'imagerie TEP in vivo issu d'un lot de production clinique de 68Ga-EMP100 a démontré qu'il permet de différencier les niveaux d'expression de c-Met dans différents modèles de CBNPC localisé, indépendamment de l'amplification du gène MET. L'imagerie nucléaire a montré une meilleure capacité à suivre la surexpression de c-Met par rapport à l'immunohistochimie (IHC) utilisant l'anticorps SP44, tout en étant corrélée avec l'anticorps EP1454Y. Le modèle H1648, qui a montré les meilleures performances pour l'imagerie, pourrait être utilisé pour une étude des métastases pulmonaires, hépatiques et cérébrales. Ce radiotraceur présente des perspectives prometteuses pour améliorer la sélection des patients susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées, notamment avec des anticorps conjugués ou des traitements par lutétium-177 pour une radiothérapie interne vectorisée.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide, largely due to its often late diagnosis. The c-Met receptor, frequently altered in these cancers, plays a crucial role in tumor progression and treatment resistance. This study aimed to develop a specific radiotracer targeting the c-Met receptor to improve the detection and management of tumors. The development of 68Ga-EMP100 required the optimization of several key parameters to ensure high radiolabeling yield and quality in compliance with clinical standards. The optimal pH for gallium-68 complexation was determined to be 3.75, with a heating duration of 10 minutes at 90°C to avoid impurity formation. The addition of antioxidant excipients, such as ascorbic acid and ethanol, helped stabilize the reaction medium and minimize radiolysis effects. These adjustments enabled the production of batches that met regulatory standards. In vivo PET imaging using a clinically produced batch of 68Ga-EMP100 demonstrated its ability to differentiate levels of c-Met expression in various localized NSCLC models, independent of MET gene amplification. Nuclear imaging showed superior capability in tracking c-Met overexpression compared to immunohistochemistry (IHC) with the SP44 antibody, while also correlating well with the EP1454Y antibody. The H1648 model, which demonstrated the best imaging performance, could be used for studying pulmonary, hepatic, and cerebral metastases. This radiotracer offers promising potential for improving the selection of patients eligible for targeted therapies, particularly with conjugated antibodies or lutetium-177-based treatments for radioligand therapy.