Approche neuro-computationnelle des idées délirantes dans la schizophrénie

Neurocomputational approach of delusion in schizophrenia

• Auteur / Autrice : Etienne Pigeon
• Direction : Fabien Vinckier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences cognitives
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Motivation Brain and Behavior

Mots clés

Mots clés libres

Délire

Schizophrénie

Computationnel

Ketamine

Eeg

Delusion

Schizophrenia

Computational

Ketamine

Eeg

Résumé

La schizophrénie est une pathologie chronique touchant 1% de la population dévastatrice en termes de souffrance subie par les patients et leurs proches et de coût pour la société. Le délire en est un symptôme caractéristique, défini comme une croyance ne changeant pas face à des preuves la contredisant. Le délire de persécution (croyance d'être la cible de nuisances), le plus fréquent, se base sur une interprétation erronée de signaux sociaux. Les modèles neurocognitifs actuels du délire restent théoriques, peinent à proposer des hypothèses mécanistiques testables sur son émergence et sa fixité et prennent peu en compte la composante sociale pourtant souvent présente. La limite à l'étude du délire imposée par l'inhomogénéité des patients atteints de schizophrénie peut être contournée par l'utilisation de modèles pharmacologiques chez le volontaire sain, comme la kétamine. Ce médicament couramment utilisé en anesthésie induit de façon transitoire et sûre des symptômes de schizophrénie débutante. Notre équipe utilise la kétamine pour caractériser sur le plan neurocognitif les mécanismes de la formation des idées délirantes. Nous avons montré qu'elle induit une perte de confiance du sujet dans ses représentations du monde associée de manière contre-intuitive à un engagement prématuré dans des croyances incertaines, par le biais d'erreurs inférentielles conduisant à des sauts à la conclusion et biais de confirmation. Nous proposons un nouveau modèle d'après ces résultats selon lequel l'incertitude observée sous kétamine (et potentiellement dans la schizophrénie) induit en compensation un engagement précoce dans une croyance incertaine, suivi d'un biais de confirmation renforçant cette croyance, qui devient alors potentiellement inflexible et délirante. L'objectif du projet est de tester ce nouveau modèle, en étudiant sur le plan neurocognitif les mécanismes conduisant à l'émergence d'idées délirantes, en combinant psychologie expérimentale, modélisation computationnelle et EEG haute résolution. Nous utiliserons deux approches complémentaires : l'étude de patients atteints de schizophrénie et de sujets sains recevant de la kétamine. Nous organiserons le projet en deux axes. Le premier axe étudiera l'engagement précoce dans des décisions incertaines dans la schizophrénie. Il consistera à répliquer des données obtenues chez des sujets sains sous kétamine sur 65 patients atteints de schizophrénie (sans kétamine), avec groupe contrôle sain. En utilisant une tâche de catégorisation de stimuli visuels ambigus, nous prédisons que les patients présenteront également une altération de la confiance dans leurs décisions et des inférences biaisées, avec sauts à la conclusion et biais de confirmation. Le stade d'évolution de la maladie impactera ces phénomènes, avec une confiance d'autant plus haute et des erreurs inférentielles d'autant plus fortes que la schizophrénie sera ancienne et le délire fixé. Les corrélats EEG du processus inférentiel seront altérés, reflétant les biais identifiés pas les analyses du comportement. Le deuxième axe étudiera les mécanismes neurocognitifs en cause dans les idées de persécution. Une nouvelle tâche cognitive permettant d'étudier l'impact sur les inférences de signaux sociaux ambigus a été développée et validée en population générale. Elle a été réalisée par 35 sujets sains recevant de la kétamine ou un placebo selon un schéma en cross-over randomisé, avec un enregistrement EEG en cours de tâche. La même tâche sera aussi réalisée par 65 patients atteints de schizophrénie (sans kétamine) et groupe contrôle. Nous prédisons que les sujets sains sous kétamine et les patients seront plus incertains devant des signaux sociaux ambigus. Cette incertitude induira un engagement prématuré dans une croyance incertaine par des sauts à la conclusion et biais de confirmation. La direction de ces biais dépendra d'une tendance propre à chaque sujet, reflétant son degré de méfiance a priori envers autrui. Pour les patients, cette direction sera liée avec le contenu de leur délire : les signaux sociaux ambigus seront interprétés comme hostiles s'ils ont des idées de persécution. Utiliser les mêmes tâches chez des volontaires sous kétamine et des patients souffrant de schizophrénie est indispensable pour connaître les forces et limites de ce modèle pharmacologique. Ces résultats étayeront notre nouveau modèle qui décrit le délire comme la conséquence d'une perte de confiance globale induisant par compensation un engagement prématuré et inflexible dans des croyances potentiellement erronées. Son extension aux stimuli sociaux ambigus permettra de se rapprocher du délire de persécution. A terme, la meilleure compréhension des mécanismes neurocognitifs du délire pourrait guider une prise en charge davantage personnalisée.

Schizophrenia is a chronic disorder affecting 1% of the population, associated with a devastating burden for patients and their relatives, and with an important cost to society. Delusion is a characteristic symptom, defined as a belief that does not change in light of contradictory evidence. Persecutory delusions (the belief that one is the target of malicious acts) are the most common and are based on a misinterpretation of social signals. Current neurocognitive models of delusions remain theoretical, struggling to propose testable mechanistic hypotheses on delusion emergence and fixity. They take little account of the social dimension, although it is often involved. The limitation to the study of delusion imposed by the inhomogeneity of patients with schizophrenia can be circumvented by the use of pharmacological models with healthy volunteers, such as ketamine. This drug commonly used in anesthesia transiently and safely induces symptoms of early schizophrenia. Our team uses ketamine to characterize at the neurocognitive level the mechanisms of delusion formation. We have shown that it induces a loss of confidence in the subject's representations of the world, counter-intuitively associated with a premature commitment to uncertain beliefs, through inferential errors leading to jumps to conclusion and confirmation biases. We propose a new model based on these results according to which the uncertainty observed under ketamine (and potentially in schizophrenia) induces in compensation an early commitment in an uncertain belief, followed by a confirmation bias reinforcing this belief, which then becomes potentially inflexible and delusional. The aim of this project is to test this new model by studying the neurocognitive mechanisms leading to the emergence of delusions, by combining experimental psychology, computational modeling and EEG. We will use two complementary approaches: the study of patients with schizophrenia and of healthy subjects receiving ketamine. We will organize the project in two axes. The first axis will study premature commitment to uncertain decisions in schizophrenia. It will replicate data obtained from healthy subjects receiving ketamine on 65 patients with schizophrenia (without ketamine), with a healthy control group. Using a task of ambiguous visual stimuli categorization, we predict that patients will also show altered confidence in their decisions and biased inferences, with jumps to conclusion and confirmation biases. The stage of the disorder will have an impact on these phenomena, with higher confidence and more inferential errors for patients with advanced schizophrenia and fixed delusions. The EEG signals associated with the inferential process will be altered, reflecting the biases identified by the behavioral analyses. The second axis will study the neurocognitive mechanisms involved in persecutory delusion. A new cognitive task to study the impact of ambiguous social signals on inferences has been developed and validated in general population. It was performed by 35 healthy subjects receiving ketamine or placebo using a randomized cross-over design, with EEG recording during the task. The same task will also be performed by 65 patients with schizophrenia (without ketamine) and a control group. We predict that healthy subjects receiving ketamine and patients will be more uncertain when confronted with ambiguous social signals. This uncertainty will induce a premature commitment to an uncertain belief through jumps to conclusion and confirmation biases. The direction of these biases will depend on a tendency specific to each subject, reflecting his or her degree of a priori mistrust towards others. In the case of patients, this direction will be related to the content of their delusions: ambiguous social signals will be interpreted as hostile if they have persecutory ideas. Using the same tasks in volunteers receiving ketamine and in patients with schizophrenia is essential to know the strengths and limitations of this pharmacological model. These results will support our new model, which describes delusion as the consequence of a global uncertainty inducing by compensation a premature and inflexible commitment to potentially erroneous beliefs. Its extension to ambiguous social stimuli will contribute to a better understanding of persecutory delusions. In the end, a better understanding of the neurocognitive mechanisms of delusions could guide a more personalized treatment.