Caractérisation d'un nouveau mécanisme de régulation de la E3 ubiquitine ligase WWP1 impliquée dans la tumorigenèse

Characterization of a new mechanism of regulation for the E3 ubiquitin ligase WWP1 implicated in tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Tiphaine Perron
• Direction : Céline Prunier, Laurence Levy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 04/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Chahrazade El Amri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Léon, Ivan Bièche
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : François Lallemand, Marie-Odile Fauvarque

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses -- Croissance

Cancer du sein

Cancérogenèse

Ubiquitine ligases

Mots clés libres

E3 ubiquitine ligase

Cancer

Ubiquitination

E3 ubiquitin ligase

Cancer

Ubiquitination

Résumé

L'ubiquitination joue un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie cellulaire en régulant la fonction et/ou la dégradation des protéines. Les E3 ubiquitine ligases sont les acteurs clés du mécanisme d'ubiquitination en transférant la molécule d'ubiquitine sur le substrat. Parmi les E3 ubiquitine ligases, WWP1 est fréquemment amplifiée dans de nombreux cancers, notamment les cancers mammaires, et est associée à un mauvais pronostic. En accord avec ces observations, WWP1 favorise la survie et la prolifération cellulaire et inhibe l'apoptose. Mes travaux de thèse ont permis d'identifier la protéine CYYR1, qui n'avait jusqu'à ce jour pas de fonction cellulaire connue, comme étant un nouveau régulateur de la E3 ubiquitine ligase WWP1. Nous montrons que CYYR1 interagit avec WWP1 de façon PY/WW-dépendante au niveau des endosomes tardifs, et que cette interaction conduit à l'induction de l'auto-polyubiquitination en chaîne K63 de WWP1 et à sa dégradation lysosomale. Par ailleurs, nous observons que la protéine à domaine UIM, ANKRD13A, lie CYYR1 et la forme polyubiquitinée de WWP1 et est impliquée dans la dégradation de WWP1 induite par CYYR1. De plus, nous montrons que l'expression de CYYR1 limite la croissance des cellules cancéreuses mammaires dépendante et indépendante d'ancrage via ses motifs PY. Enfin, nous observons que l'expression de CYYR1 est diminuée dans les cancers mammaires et associée à un pronostic favorable. Ensemble, mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de régulation de la E3 ubiquitine ligase WWP1 impliquée dans la tumorigenèse.

Ubiquitination plays a crutial role in cellular homeostasis by regulating the function and/or the degradation of proteins. E3 ubiquitin ligases are key component of the ubiquitination reaction by transferring the ubiquitin molecule on the substrate. Among E3 ubiquitin ligases, WWP1 is frequently amplified in numerous cancers, such as breast cancers, and associated with poor prognosis. Consistent with these observations, WWP1 stimulates cell proliferation and survival and inhibits apoptosis. My thesis works led to identify the protein CYYR1, which as to date no know cellular function, as a novel regulator for the E3 ubiquitin ligase WWP1. We show that CYYR1 interacts with WWP1 in a PY/WW-dependent manner at late endosomes and that this interaction leads to induce the K63-linked auto-polyubiquitination of WWP1 resulting to its lysosomal degradation. Furthermore, we observe that the UIM-containing protein ANKRD13A binds CYYR1 and the polyubiquitinated form of WWP1 and is implicated in CYYR1-mediated WWP1 degradation. Moreover, we show that CYYR1 limits breast cancer anchorage-dependent an independent cell growth via its PY motifs. Finally, we highlight that CYYR1 expression is decreased in breast cancer and is associated with beneficial clinical outcome. Taken together, my thesis works describe a novel mechanism of regulation for the E3 ubiquitin ligase WWP1 implicated in tumorigenesis.