Influence des barrières cérébrales et de la circulation des fluides dans la sclérose en plaques : une analyse in vivo combinant TEP et IRM

The role of brain barriers and fluid trafficking dysfunction in multiple sclerosis: an integrated in vivo analysis through a combination of advanced PET-MR tools

• Auteur / Autrice : Amelle Nasri
• Direction : Bruno Stankoff, Jean-Leon Thomas
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Repair in Multiple Sclerosis: from Biology to Clinical Translation

Mots clés

Mots clés libres

Sclérose en plaques

Tomographie par émission de positons

Imagerie par résonnance magnétique

Barrières cérébrales

Multiple sclerosis

Positron emission tomography

Magnetic resonnance imagery

Brain barriers

Résumé

En 2020, 2,8 millions de personnes étaient atteintes de sclérose en plaques (SEP), une maladie qui demeure la principale cause de handicap sévère chez les jeunes adultes, malgré les avancées dans le traitement des poussées inflammatoires. L'équipe hôte a récemment développé une méthode pour quantifier la neuroinflammation cérébrale en utilisant la TEP avec le traceur 18F-DPA-714. Grâce a une combinaison de la TEP et l'IRM, l'équipe a par la suite démontré que les lésions chroniques actives, impliquées dans l'aggravation du handicap, se localisent principalement dans les régions de la substance blanche proches du LCR. De plus, l'équipe de recherche a montré que l'altération des plexus choroïdes pourrait être impliquée dans ce processus régionalisé et pourrait influencer à la fois la neuroinflammation persistante et l'échec de remyélinisation. Cela suggère un possible rôle d'un dysfonctionnement au niveau de la barrière entre le sang et le LCR au niveau des plexus choroïdes ou des espaces sous arachnoïdiens,de la circulation des fluides et déchets via le système glymphatique, et/ou les vaisseaux lymphatiques méningés et leur communication avec les organes lymphoïdes, dans la persistance d'une inflammation cérébrale. A ce jour, aucune étude n'a évalué simultanément ces barrières et interfaces et leur relation avec l'inflammation cérébrale in vivo chez les patients SEP. Par conséquent, l'objectif de ce projet de thèse, qui s'inscrit dans la continuité du projet de master, est d'explorer pour la première fois in vivo les mécanismes potentiellement impliqués dans la persistance d'une neuroinflammation au cours de la SEP grâce à une combinaison de techniques avancées de TEP et d'IRM. Le premier objectif de ce projet est d'étudier les altérations des plexus choroïdes à différents stades de la SEP pour caractériser le dysfonctionnement de la barrière entre le sang et le LCR. Pour cela nous analyserons la cinétique du traceur 18F-DPA-714 dans les plexus choroïdes ainsi qu'entre les plexus et les ventricules cérébraux. Le second objectif de cette thèse visera à développer une métrique d'imagerie reflétant la circulation des fluides via le système glymphatique, puis à évaluer son influence sur la neuroinflammation parenchymateuse chronique à divers stades de la maladie. Nous quantifierons les paramètres de diffusion de l'eau dans les espaces péri-vasculaires en utilisant de séquences de susceptibilité et en quantifiant des indices de diffusion conventionnels, mais aussi les paramètres issus du modèle de kurtosis qui semble être plus sensible aux variations de diffusion de l'eau. Nous compléterons cette approche avec une méthode alternative dérivée des acquisitions en TEP dynamique pour étudier la circulation des molécules entre les espaces interstitiels du cerveau et le LCR. Le troisième objectif sera de visualiser et quantifier les vaisseaux lymphatiques méningés et leurs connexions avec la moelle osseuse crânienne et les ganglions lymphatiques cervicaux chez les patients atteints de SEP, afin d'explorer leur lien avec les plexus choroïdes, le système glymphatique et la neuroinflammation. Pour cela, nous implémenterons une méthode novatrice développée par le groupe de Jean Léon Thomas, permettant l'imagerie des vaisseaux méningés lymphatiques. Nous utiliserons aussi une imagerie non invasive basée sur une séquence FLAIR avec un temps d'écho spécifique pour visualiser les vaisseaux lymphatiques.

In 2020, 2.8 million people were affected by multiple sclerosis (MS), a disease that remains the leading cause of severe disability among young adults, despite advancements in treating inflammatory relapses. The hosting team has recently developed a method to quantify cerebral neuroinflammation using PET with the tracer 18F-DPA-714. Through a combination of PET and MRI, the team subsequently demonstrated that active chronic lesions, implicated in worsening disability, are primarily located in regions of the white matter close to the CSF (cerebrospinal fluid). Furthermore, the research team showed that alterations in the choroid plexus could be involved in this regional process, potentially influencing both persistent neuroinflammation and remyelination failure. This suggests a possible role of dysfunction at the blood–CSF barrier at the choroid plexus or subarachnoid spaces, fluid and waste clearance via the glymphatic system, and/or meningeal lymphatic vessels and their communication with lymphoid organs in the persistence of brain inflammation. To date, no study has simultaneously evaluated these barriers and interfaces and their relationship with brain inflammation in vivo in MS patients. Therefore, the aim of this doctoral project, following on from the master's project, is to explore for the first time in vivo the mechanisms potentially involved in persistent neuroinflammation during MS through a combination of advanced PET and MRI techniques. The first objective of this project is to study choroid plexus alterations at different stages of MS to characterize the dysfunction of the barrier between blood and CSF. To achieve this, we will analyze the kinetics of the 18F-DPA-714 tracer in the choroid plexus as well as between the plexus and the brain ventricles. The second objective of this thesis aims to develop an imaging metric reflecting fluid circulation via the glymphatic system, then evaluate its influence on chronic parenchymal neuroinflammation at various disease stages. We will quantify water diffusion parameters in perivascular spaces using susceptibility sequences and conventional diffusion indices, along with parameters derived from the kurtosis model, which appears to be more sensitive to water diffusion variations. We will complement this approach with an alternative method derived from dynamic PET acquisitions to study molecule circulation between brain interstitial spaces and CSF. The third objective will be to visualize and quantify meningeal lymphatic vessels and their connections with the cranial bone marrow and cervical lymph nodes in MS patients to explore their link with choroid plexus, the glymphatic system, and neuroinflammation. For this, we will implement an innovative method developed by the Jean Léon Thomas group for imaging lymphatic meningeal vessels. We will also use non-invasive imaging based on a specific echo time FLAIR sequence to visualize lymphatic vessels.