Elucidation des cibles modulées par l'épigénétique dans le métabolisme de l'ARN et leur potentiel thérapeutique dans l'amyotrophie spinale

Elucidation of epigenetics modulated targets in RNA metabolism and their therapeutic potential in Spinal Muscular Atrophy

• Auteur / Autrice : Sabrina Mazzucchi
• Direction : Bertrand Fontaine
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Myologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Connectivité neuromusculaire en Santé et Pathologies

Mots clés

Mots clés libres

Épigénétique

Amyotrhophie spinale

Maladie des neurones moteurs

Epigenetic

Sma

Motorneuron

Résumé

L'atrophie musculaire spinale (SMA) est une maladie caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones de la moelle épinière et une atrophie musculaire. Il s'agit maladie monogénique rare, avec une incidence de 1:10000 naissances vivantes. La SMA est causée par une mutation dans le gène SMN (survival of motor neuron), qui induit la perte de production de la protéine SMN contrôlant plusieurs aspects du métabolisme de l'ARN. Malgré l'approbation récente de trois thérapies qui augmentent de manière significative la survie des patients atteints des formes les plus sévères affectant les jeunes enfants à la naissance, dans de nombreux cas, la faiblesse et l'atrophie musculaires persistent. Cela suggère que les thérapies actuelles ne parviennent pas à restaurer complètement tous les mécanismes défectueux, y compris certaines fonctions de SMN. De nombreuses questions restent ouvertes sur les mécanismes physiopathologiques causés par la perte de la protéine SMN dans la pathologie de la SMA, notamment les défauts du métabolisme de l'ARN qui altèrent l'expression de l'ARN. En effet, une altération du métabolisme de l'ARN peut entraîner la formation de RLoops non programmés, des structures d'acide nucléique à trois brins constitués d'un hybride d'ADN et d'ARN et d'un brin déplacé : ARN et d'un brin d'ADN déplacé. Bien que les RLoops jouent un rôle dans la régulation de l'expression des gènes physiologiques, leur accumulation contribue aux lésions de l'ADN et à l'instabilité du génome. Des études in vitro ont montré que les déficiences aiguës et chroniques en SMN provoquent l'accumulation de boucles RLoops co-transcriptionnelles. Cependant, le lien entre la fonction de SMN dans la résolution des boucles RL et la dégénérescence des motoneurones ou des muscles squelettiques dans la SMA n'a pas encore été établi. En utilisant un modèle murin de SMA et des myoblastes de patients SMA, nous visons à caractériser les mécanismes moléculaires qui lient SMN à l'accumulation de RLoop, et comment ils participent à la dégénérescence musculaire. Nous étudierons également le lien putatif entre l'épigénétique de l'ADN et le métabolisme de l'ARN dans la SMA et nous testerons les moyens de moduler cet axe en tant que nouvelle cible thérapeutique pour résoudre certains des aspects non ciblés de la maladie.

Spinal muscular atrophy (SMA) is a motor neuron disorder characterized by progressive degeneration of the motor neurons and consequent muscle atrophy. It is a rare monogenic disease with an incidence of 1:10000 live births. SMA is caused by the mutation in the survival of the motor neuron gene (SMN), which affects the production of the SMN protein controlling several aspects of RNA metabolism. Despite the recent approval of three therapies that significantly increase the survival of patients with the most severe forms affecting young children at birth, in many cases muscle weakness and atrophy persist. This suggests that the current therapies are failing at fully restoring all the defective mechanisms including some of the SMN functions. Many questions remain open on the pathophysiological mechanisms caused by the SMN protein loss in SMA pathology, notably the RNA metabolism defects that affect RNA expression. In fact, an impaired RNA metabolism can cause the formation of unscheduled RLoops, three-stranded nucleic acid structures that consist of a DNA: RNA hybrid and a displaced strand of DNA. Although RLoops play a role in regulating physiological gene expression, their accumulation contributes to DNA damage and genome instability. In vitro studies showed that acute and chronic SMN-deficiencies cause the accumulation of co-transcriptional RLoops. However, the link between SMN function in RLoop resolution and motor neuron or skeletal muscle degeneration in SMA has not been established. Using a mouse model of SMA and myoblasts from SMA patients, we aim to characterize the molecular mechanisms that link SMN to RLoop accumulation, and how they participate to muscle degeneration. We will also investigate the putative link between DNA epigenetics and RNA metabolism in SMA and we will test ways to modulate this axis as a novel therapeutic target to resolve some of the untargeted aspects of the disease.