Télomères, sénescence réplicative et instabilité génomique : le lien avec l'ARN

Telomeres, replicative senescence and genomic instability: the RNA link

• Auteur / Autrice : Yann Lustig
• Direction : Teresa Teixeira, Lionel Benard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire des Eucaryotes
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biologie des Télomères

Mots clés

Mots clés libres

Télomère

Télomérase

Sénescence Réplicative

Instabilité génomique

ARN non-codant

Réparation de l'ADN

Telomere

Telomerase

Replicative scenescence

Genomic instability

Non-coding RNA

DNA repair

Résumé

Les télomères sont les structures protectrices des extrémités des chromosomes chez les eucaryotes. Leur raccourcissement réplicatif peut entraîner la sénescence réplicative des cellules, qui est un mécanisme de suppression des tumeurs. De plus, cette diminution peut causer une instabilité génomique, qui est une source potentielle de cancer. Environ 15% des cellules cancéreuses rallongent leurs télomères en réactivant la télomérase ou en utilisant des mécanismes alternatifs d'élongation des télomères (ALT) basés sur la recombinaison homologue. La levure Saccharomyces cerevisiae est souvent utilisée comme modèle pour l'étude des télomères. Les cellules sans télomérase peuvent se diviser normalement pendant un certain temps avant de subir la sénescence réplicative, mais certaines peuvent échapper à ce mécanisme grâce à ALT. Notre objectif est d'établir les origines des événements rares de l'instabilité génomique et de l'échappement à la sénescence réplicative par ALT en absence de télomérase, qui pourraient sous-tendre les premières étapes de l'oncogenèse. Notre hypothèse est que le premier télomère atteignant une longueur courte en absence de télomérase initie l'instabilité génomique et /ou ALT pour favoriser l'échappement à la sénescence. Pour tester ce modèle et délimiter la transition d'un télomère court à un télomère initiateur de l'instabilité génomique ou ALT nous utiliserons des cellules avec un seul télomère court identifiable et qui déclenche la sénescence réplicative de façon synchronisée. Ceci permettra d'observer la structure du télomère court avec précision et d'observer cette transition. Nous définirons la stabilité génomique en cartographiant et quantifiant l'instabilité génomique en sénescence réplicative dans plusieurs contexte mutants. Ce projet permettra de définir les mécanismes qui font des télomères une région du génome dynamique, mais aussi vulnérable. À terme, nous espérons comprendre les mécanismes des étapes précoces de l'oncogenèse et fournir une explication à l'incidence accrue du cancer avec l'âge chez l'Homme. Cela pourrait conduire à définir des stratégies de prévention pour identifier et protéger les télomères les plus courts de nos cellules.

Telomeres are the protective structures at the ends of chromosomes in eukaryotes. Their replicative shortening can lead to replicative senescence of cells, which is a mechanism of tumor suppression. In addition, this reduction can cause genomic instability, a potential source of cancer. Around 15% of cancer cells lengthen their telomeres by reactivating telomerase or using alternative telomere elongation (ALT) mechanisms based on homologous recombination. The yeast Saccharomyces cerevisiae is often used as a model for the study of telomeres. Cells without telomerase can divide normally for some time before undergoing replicative senescence, but some can escape this mechanism thanks to ALT. Our aim is to establish the origins of the rare events of genomic instability and escape from replicative senescence by ALT in the absence of telomerase, which may underlie the early stages of oncogenesis. Our hypothesis is that the first telomere to reach a short length in the absence of telomerase initiates genomic instability and/or ALT to promote escape from senescence. To test this model and delineate the transition from a short telomere to genomic instability or ALT initiating telomere we will use cells with a single identifiable short telomere that synchronously triggers replicative senescence. This will enable us to observe the structure of the short telomere with precision and to observe this transition. We will define genomic stability by mapping and quantifying the genomic instability in replicative senescence in several mutant backgrounds. This project will help define the mechanisms that make telomeres a dynamic, but also vulnerable, region of the genome. Ultimately, we hope to understand the mechanisms of the early stages of oncogenesis and provide an explanation for the increased incidence of cancer with age in humans. This could lead to preventive strategies to identify and protect the shortest telomeres in our cells.