Apprentissage profond pour la prédiction des effets des mutations dans les protéines et les interactions protéine-protéine

Deep learning for the prediction of effects of mutations in proteins and protein-protein interactions

• Auteur / Autrice : Gianluca Lombardi
• Direction : Alessandra Carbone
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Informatique, télécommunications et électronique de Paris (1992-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie computationnelle et quantitative (Paris ; 2011-....)

Mots clés

Mots clés libres

Apprentissage profond

Biologie computationnelle

Intelligence artificielle

Mutations des protéines

Deep learning

Computational biology

Artificial intelligence

Protein mutations

Résumé

Dans cette thèse, nous souhaitons adresser deux problèmes connexes concernant l'effet des mutations de protéines. Premièrement, nous souhaitons développer un cadre d'apprentissage profond de bout en bout pour estimer les effets des mutations sur les interactions protéine-protéine (PPIs) à partir de séquences uniquement. Plus précisément, nous voulons estimer les changements d'affinité de liaison des protéines (BA) et de surface enfouie des protéines (BSA) lors d'une mutation pour des paires de séquences de protéines connues pour interagir. Deuxièmement, nous souhaitons construire un deuxième cadre d'apprentissage profond pour estimer les effets fonctionnels et structurels des mutations dans une séquence de protéine, prise seule, sans connaître son partenaire. Ce problème est indépendant et sa solution bénéficiera probablement de ce qui a été appris dans le premier problème, à savoir la prise en compte explicite des contacts physiques des paires de protéines. Nos deux questions sont énoncées pour les séquences de protéines. En effet, la séquence primaire est l'information fondamentale pour décrire une protéine. Récemment, AlphaFold2 a clairement montré que les séquences protéiques contiennent suffisamment d'informations pour reconstruire avec succès la structure tridimensionnelle d'une protéine à une résolution de quelques angströms et, éventuellement, de complexes composés de plusieurs protéines. Depuis plus de 20 ans, de nombreuses études ont mis en évidence l'importance de considérer les signaux évolutifs pour extraire des séquences des informations biologiques concernant également la fonction d'une protéine, et pas seulement sa structure. Ici, nous allons plus loin dans l'étude des protéines en explorant de nouveaux motifs dans les séquences conduisant à estimer les effets fonctionnels, et pas seulement structurels, causés par les mutations des protéines. Pour mieux caractériser l'information de la séquence et la mutation, pour les deux problèmes, nous adopterons plusieurs niveaux de processus de codage respectivement sur les acides aminés individuels et sur la séquence.

In this thesis we wish to tackle two related problems concerning the effect of protein mutations. First, we wish to develop an end-to-end deep learning framework to estimate the effects of mutations on PPIs based on sequences only. More precisely, we want to estimate protein binding affinity (BA) change and protein buried surface area (BSA) changes upon mutation for pairs of protein sequences known to interact. Second, we wish to construct a second end-to-end deep learning framework to estimate the functional and structural effects of mutations in a protein sequence, taken alone, without knowing its partner. This is an independent problem whose solution will likely benefit from what is learned in the first problem, which is explicitly considering physical contacts of protein pairs. Our two questions are stated for protein sequences. Indeed, primary sequence is the fundamental information to describe a protein. Recently, AlphaFold2 clearly showed that protein sequences contain enough information to successfully reconstruct the 3-dimensional structure of a protein at a few angstroms resolution and, possibly, of complexes made of several proteins. For more than 20 years now, many studies highlighted the importance of considering evolutionary signals to extract biological information from sequences also concerning the function of a protein, and not only its structure. Here, we go further in the study of proteins by exploring novel patterns in sequences leading to estimate the functional, and not only structural, effects caused by protein mutations. To better characterize the sequence information and the mutation, for both problems, we will adopt several levels of encoding processes respectively on individual amino acids and on the sequence.