Facteurs moléculaires de la plasticité des cellules de glioblatome

Molecular drivers of glioblatoma cell plasticity

• Auteur / Autrice : Xinyu Lian
• Direction : Marie-Pierre Junier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-2024)

Mots clés

Mots clés libres

Plasticité

Glioblastome

Métabolisme

Plasticity

Glioblastoma

Metabolism

Résumé

Le glioblastome (GB), la forme la plus courante de tumeur cérébrale primitive chez l'adulte, se caractérise par une résistance aux traitements actuels. L'une des principales causes de cette résistance thérapeutique est l'hétérogénéité intra-tumorale importante des états fonctionnels des cellules GB. Des études récentes ont identifié des micro-territoires au sein des tumeurs de patients dans lesquels coexistent des cellules GB dans différents états fonctionnels : cellules souches ou non, prolifératives ou non, mobiles ou statiques, pro-angiogéniques ou non, initiatrices de tumeurs ou non, sensibles. ou résistant aux thérapies. Ces états cellulaires ne sont pas spécifiques à un profil mutationnel particulier et sont donc détectés dans les tumeurs de tous les patients. L'émergence de cette hétérogénéité fonctionnelle est alimentée par la sélection de clones génomiques et par la différenciation des cellules souches cancéreuses, mais aussi et principalement par la plasticité exceptionnelle des cellules GB. Cette plasticité permet aux cellules GB d'osciller entre différents états fonctionnels en réponse aux variations de leur environnement et aux thérapies. Chaque état fonctionnel dépend de besoins métaboliques spécifiques. Tout changement d'état fonctionnel s'accompagne de variations importantes des activités métaboliques cellulaires. Ces variations métaboliques sont classiquement interprétées comme de simples adaptations aux exigences cellulaires de chaque état fonctionnel. Cependant, nous avons montré que les variations de l'activité métabolique peuvent également entraîner ces changements d'état cellulaire dans la GB et ainsi affecter le développement de la tumeur. Ces données mettent en évidence le rôle central joué par le métabolisme dans l'adaptation des cellules GB aux changements de leur microenvironnement. La pertinence de cibler le métabolisme à des fins thérapeutiques est étayée par plusieurs études qui montrent que la croissance tumorale peut être ralentie en limitant l'activité des enzymes clés des voies métaboliques dérégulées dans la GB. Sur cette base, l'objectif de ce projet est de cartographier les modules métaboliques sous-jacents aux états fonctionnels des cellules GB dans les tumeurs des patients, dans le but ultime de proposer de nouvelles thérapies ciblant la plasticité cellulaire. Je vais: Le candidat devra : 1. Participer à la reconstruction du profil métabolique des cellules GB en fonction de leur état fonctionnel 2. Évaluer expérimentalement in vitro et in vivo les prédictions d'analyses informatiques à l'aide d'un large panel de modèles de GB humains (cellules/PDC dérivées du patient, organoïdes et xénogreffes de PDC intracérébrales) et de techniques.

Glioblastoma (GB), the most common form of primary brain tumor in adults, is characterized by resistance to current treatments. One of the main causes of this therapeutic resistance is the significant intra-tumor heterogeneity of the functional states of GB cells. Recent studies have identified micro-territories within patient tumors in which GB cells in different functional states coexist: stem or non-stem cells, proliferative or non-proliferative, motile or static, pro-angiogenic or not, tumor-initiating or not, sensitive or resistant to therapies. These cell states are not specific to a particular mutational profile and are therefore detected in the tumors of all patients. The emergence of this functional heterogeneity is fuelled by the selection of genomic clones and by the differentiation of cancer stem cells, but also and mainly by the exceptional plasticity of GB cells. This plasticity allows GB cells to oscillate between different functional states in response to variations in their environment and to therapies. Each functional state depends on specific metabolic requirements. Any change in functional state is accompanied by significant variations in cellular metabolic activities. These metabolic variations are classically interpreted as simple adaptations to the cellular requirements of each functional state. However, we showed that variations in metabolic activity can also drive these cell state changes in GB and thus affect tumor development. These data highlight the central role played by metabolism in the adaptation of GB cells to changes in their microenvironment. The relevance of targeting metabolism for therapeutic purposes is supported by several studies which show that tumor growth can be slowed by limiting the activity of key enzymes of deregulated metabolic pathways in GB. On this basis, the aim of this project is to map the metabolic modules underlying the functional states of GB cells in patients' tumors, with the ultimate goal to propose novel therapeutics targeting cellular plasticity. I will: The candidate will: 1. Participate in the reconstruction of the metabolic profile of GB cells according to their functional state 2. Evaluate experimentally in vitro and in vivo the predictions of computational analyses using a large panel of human GB models (patient-derived cells/PDCs, organoids and intracerebral PDC xenografts) and techniques.