Génération d'un modèle d'étude innovant de la maladie de Parkinson en réalisant des cultures 3D d'assemblages d'organoïdes cérébraux humains

Generation of an innovative model of Parkinson's disease by performing 3D cultures of human brain assembloid

• Auteur / Autrice : Pauline Lachal
• Direction : Philippe Ravassard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Molecular Pathophysiology of Parkinson's Desease

Mots clés

Mots clés libres

Assembloïdes

Maladie de Parkinson

Organoïdes

Culture cellulaire

Assembloid

Parkinson's disease

Organoid

Cell culture

Résumé

Le projet de thèse proposé s'inscrit dans le contexte de la génération de nouveaux modèles innovants de la maladie de Parkinson basés sur l'assemblage d'organoïdes représentant diverses régions du cerveau humain. A partir de cellules souches pluripotentes induites, nous proposons de produire et d'assembler des organoïdes de mésencéphale ventral, cerveau antérieur ventral et cerveau antérieur dorsal afin de récapituler in vitro la différenciation de ces différentes régions et de reproduire la connectivité et la circuiterie entre le cortex, le striatum et les neurones dopaminergiques de la substance noire. Ce projet de thèse s'attache à caractériser et vérifier que l'assemblage des 3 types d'organoïdes permet la mise en place de connections fonctionnelles entre les neurones DA, MSN et neurones corticaux, et que la formation de ces circuits permet une maturation plus poussée des neurones impliqués, en comparaison avec des organoïdes simples, comme nos résultats préliminaires le suggèrent. Ce nouveau modèle cellulaire 3D sera utilisé pour évaluer i) l'impact des mutations responsables de formes récessives de la MP sur la mise en place des connexions entre neurones DA, MSN et neurones corticaux, mais également ii) le rôle de la mise en place et fonctionnalité de ces circuits sur la dégénérescence des neurones DA dans la MP (par comparaison à des organoïdes simples).

The thesis project falls within the context of the generation of new innovative models of Parkinson's disease based on the assembly of organoids representing various regions of the human brain. From induced pluripotent stem cells, we propose to produce and assemble ventral midbrain, ventral forebrain and dorsal forebrain organoids in order to recapitulate in vitro the differentiation of these different regions and to reproduce the connectivity and circuitry between the cortex, striatum, and dopaminergic neurons from the substantia nigra. This thesis project aims to characterize and verify that the assembly of the 3 types of organoids allows the establishment of functional connections between DA, MSN and cortical neurons, and that the formation of these circuits allows a better maturation of the neurons, in comparison with single organoids, as our preliminary results suggest. This new 3D cell model will be used to assess i) the impact of mutations responsible for recessive forms of PD on the establishment of connections between DA neurons, MSN and cortical neurons, but also ii) the role of the establishment and functionality of these circuits on degeneration of DA neurons in PD (compared to single organoids).