Rôle des contraintes mécaniques dans le développement du glioblastome

Role of mechanical constraints in glioblastoma development

• Auteur / Autrice : Shuake Kuermanbayi
• Direction : Marie-Pierre Junier, Jean-Luc Aider
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 21/09/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuroscience Paris-Seine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Glial Plasticity and Neuro-Oncology

Mots clés

Mots clés libres

Glioblastomes

Contraintes mécaniques

Lévitation acoustique

Glioblastomas

Mechanical constraints

Acoustic Levitation

Résumé

Les glioblastomes (GB) sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes chez l'adulte et restent à ce jour incurables. Elles se caractérisent par une hétérogénéité intra-tumorale exceptionnelle se traduisant par la coexistence de populations de cellules cancéreuses dans des états fonctionnels distincts, en termes de propriétés de type souche, de prolifération, de capacité de migration, de propriétés pro-angiogéniques, de résistance aux médicaments ou de tumorigénicité. Cette « hétérogénéité fonctionnelle » est liée à la sélection clonale de mutations distinctes et à la différenciation des cellules souches cancéreuses, mais aussi à la plasticité exceptionnelle des cellules GB, c'est-à-dire leur capacité à adapter leur état fonctionnel en réponse aux variations de leur environnement et des thérapies, indépendamment de leurs spécificités génomiques. Il est à noter que les cellules dans des états fonctionnels distincts peuvent être mélangées ou enrichies en micro-territoires. Une telle hétérogénéité fonctionnelle brouille le pronostic et constitue un obstacle majeur aux thérapies antitumorales conventionnelles. Jusqu'à présent, la plupart des efforts ont été consacrés à l'identification des voies moléculaires et des facteurs moléculaires clés à l'origine de l'hétérogénéité fonctionnelle au sein de la véritable tumeur humaine. Cependant, les comportements des cellules cancéreuses ne sont pas seulement modulés par des signaux génétiques et chimiques, mais également par des interactions physiques. Un nombre croissant d'études suggèrent que des contraintes mécaniques hétérogènes ont lieu au sein des tumeurs, y compris les GB. L'impact des forces de compression sur la dynamique des tissus multicellulaires peut provenir d'un effet indirect (par exemple, compartimentation géométrique de l'interaction cellule/cellule, diffusion contrainte de facteurs solubles) ou les effets directs via l'activation de mécano-récepteurs tels que Piezo1, qui a récemment été impliqué dans la croissance des GB. Cependant, ces approches incluent des signaux biochimiques et des contraintes physiques (par exemple ECM, hydrogel) empêchant la gestion des forces physiques de manière contrôlée. L'utilisation de technologies acoustofluidiques permet de créer et de cultiver de grands organoïdes tumoraux et d'exploiter la force de rayonnement acoustique (ARF) pour manipuler de manière réversible les contraintes physiques appliquées aux cellules, sans aucun contact mécanique. Dans ce contexte, l'objectif du projet est d'explorer le rôle des contraintes mécaniques dans la plasticité fonctionnelle dans le glioblastome, en utilisant des technologies acoustofluidiques combinées avec un large éventail d'approches de biologie cellulaire appliquées à des modèles in vitro et ex vivo modèles de GB.

Glioblastomas (GB) are the most frequent primitive brain tumors in the adult and remain to date incurable . They are characterized by an exceptional intra-tumor heterogeneity resulting in the coexistence of cancer cell populations in distinct functional states, with respect to stem-like properties, proliferation, migration capacity, pro-angiogenic properties, drug resistance, or tumorigenicity. This ''functional heterogeneity'' is linked to clonal selection of distinct mutations and differentiation of cancer stem cells, but also to the exceptional plasticity of GB cells, i.e. their ability to adapt their functional state in response to variations in their environment and therapies, regardless of their genomic specificities. Of note, cells in distinct functional states may be intermingled or enriched in micro-territories . Such a functional heterogeneity confuses the prognosis and constitutes a major obstacle for conventional anti-tumor therapies. Up to now, most efforts have been devoted to the identification of the molecular pathways and key molecular factors driving the functional heterogeneity within the real human tumor.However, cancer cell behaviors are not only modulated by genetic and chemical signals, but also by physical interactions and signaling. A growing number of studies suggest that heterogeneous mechanical constraints take place within tumors, including GB.The impact of compressive forces on multicellular tissue dynamic may arise from either indirect effect (e.g. geometrical compartmentalization of cell/cell interaction, constrained diffusion of soluble factors) or direct effects through activation of mechano-receptors such as Piezo1, which has recently been involved in GB growth. However, these approaches include biochemical cues and physical constraints (e.g. ECM, hydrogel) preventing the handling of physical forces in a controlled manner. Using acoustofluidics technologies we can create and culture large tumor organoids, and exploit Acoustic Radiation Force (ARF) to manipulate in a reversible manner the physical constraints applied to the cells, without any mechanical contact. Based on this background, the goal of this project is to explore the role of mechanical constraints on the extent and dynamics of functional plasticity in glioblastoma, using acoustofluidics technologies combined with a wide array of cell biology approaches applied to in vitro and ex vivo GB models.