Le rôle de la myélinisation dans la maturation des circuits d'orientation spatiale

The role of myelination in the maturation of spatial orientation circuits

• Auteur / Autrice : Rawan Issawi
• Direction : Nathalie Sol foulon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Repair in Multiple Sclerosis: from Biology to Clinical Translation

Mots clés

Mots clés libres

Myéline

Orientation

Circuits

Myelin

Orientation

Circuits

Résumé

Les propriétés isolantes de la myéline, produite par les oligodendrocytes, ainsi que les nœuds de Ranvier, domaines axonaux enrichis en canaux Na+, permettent une transmission saltatoire rapide des potentiels d'action et contribuent à ajuster la synchronisation de la transmission des impulsions. Au cours du développement, la myélinisation est corrélée à la maturation des réseaux servant à la cognition sensorimotrice, mais les relations de cause à effet restent à définir. Dans ce projet, notre objectif est d'examiner le rôle de la myéline dans le développement cognitif des processus de perception spatiale. Nous aborderons l'hypothèse selon laquelle, en accélérant la conduction axonale et en ajustant les propriétés neuronales, la myélinisation est cruciale pour le développement d'une fonction cohérente des réseaux qui sous-tendent la perception de l'orientation dans l'espace. Notre étude se concentrera spécifiquement sur le circuit de direction de la tête, qui fournit une représentation interne du monde extérieur. Le système de direction de la tête comprend trois zones principales, le présubiculum, et ses deux principales zones d'entrée, le noyau thalamique antérieur et le cortex rétrosplénial, et la communication repose sur des axones à longue portée, qui sont myélinisés. 1) Nous manipulerons l'oligodendrogénèse pour induire un arrêt de la myélinisation à un moment choisi. Le développement de la myéline commence dans le cerveau postérieur et le cervelet, puis se propage rostralement dans les voies de la substance blanche au cours des deux premières semaines postnatales, et les composants du système limbique sont les derniers à être myélinisés. En utilisant des souris ayant subi une délétion conditionnelle du facteur de régulation de la myéline, les souris Mrf-iKO, la transition des oligodendrocytes pré-myélinisants aux oligodendrocytes myélinisants matures est bloquée et la myélinisation peut être stoppée. En administrant du tamoxifène à P10 et P14, la myélinisation peut être stoppée après sa phase précoce, afin de préserver les capacités motrices déjà acquises, et nous examinerons plus spécifiquement l'impact de la myélinisation sur le système limbique. L'étendue des déficits de myélinisation dans les voies de projection thalamo-cortico-presubiculaires peut dégrader les comportements spatiaux et les stratégies de recherche. 2) Les effets fonctionnels de l'arrêt de la myélinisation innée seront évalués par des tests comportementaux de stratégies de navigation, dans le test de la piscine de Morris, sur la plateforme comportementale de l'ICM. Une plateforme cachée avec un labyrinthe entouré de repères visuels nous permettra de discriminer les stratégies de recherche allo- et égocentriques. 3) L'état de la myélinisation sera déterminé dans différentes régions du cerveau, en particulier les neurones de projection hippocampiques et thalamiques, chez chaque animal témoin et Mrf-iKO lorsque le test de Morris sera terminé. Des immunomarquages avec les anticorps Nav et Caspr (zone nodale), CC1 (marqueur des oligodendrocytes postmitotiques), PLP et MBP (marqueurs de la myéline) et la microscopie confocale seront utilisés. Nous tenterons d'établir une corrélation entre les stratégies de navigation spatiale et le développement de la myéline. 4) Nous évaluerons la longueur des nœuds de Ranvier dans les fibres myélinisées et les clusters Nav dans les tronçons non myélinisés des axones GABAergiques (ou « prénœuds »). L'électrophysiologie réalisée précédemment avec le Dr. Fricker a montré que les « prénœuds » sont associés à une vitesse de conduction axonale accrue. Nous nous demanderons si ces prénœuds continuent à se former et à persister lorsque l'oligodendrogénèse et la myélinisation sont interrompues. 5) Les interactions avec le Dr Fricker et son équipe permettront d'avoir une vue d'ensemble de la manière dont la myélinisation progressive affecte le codage coordonné des signaux HD dans les circuits thalamo-cortico-presubiculaires.

The insulating properties of myelin, produced by oligodendrocytes, together with the nodes of Ranvier, axonal domains enriched in voltage-gated Na+ channels, allow fast saltatory transmission of action potentials. Importantly, myelination and nodes of Ranvier contribute to adjusting the timing of impulse transmission, critical for coincident arrival of synaptic inputs from multiple axons in sensory systems. During development, myelination is correlated with the maturation of networks serving sensorimotor cognition, but causal relations remain elusive. In this project, our goal is to examine the role of precision timing and synchrony for cognitive development of processes of spatial perception. We will tackle the hypothesize that by accelerating axonal conduction and adjusting neuronal properties, myelination is crucial for the development of coherent function of networks that subserve perception of orientation in space. Our study will focus specifically on the head direction circuit, which provides an inner representation of the external world. The head direction system includes three main areas, the presubiculum, and its two main input areas, the anterior thalamic nucleus and the retrosplenial cortex, and communication rely on long-range axons, which are myelinated. 1) We will manipulate oligodendrogenesis to induce myelination arrest at a chose time point. Myelin development starts in the hindbrain and cerebellum, then spreads rostrally throughout the white matter tracts over the first two postnatal weeks, and components of the limbic system are last to become myelinated. By using mice with conditional deletion of the myelin regulatory factor, Mrf-iKO mice, i.e. Mrffl/fl;PDGFRa-creERT;RosaYFP mice, the transition from pre-myelinating to mature myelinating oligodendrocytes is blocked and myelination can be stopped. Littermates Pdgfra-CreERT ; Mrf+/+; RosaYFP are used as controls. By administering Tamoxifen at P10 and P14, myelination can be arrested after its early phase, in order to preserve already acquired motor skills, and we will examine more specifically the impact of myelination on the limbic system. The extent of myelination deficits in thalamo-cortico-presubicular projection pathways may degrade spatial behaviors and search strategies. 2) The functional effects of stopping innate myelination will be assessed through behavioral testing of navigation strategies, in the Morris water Maze test, at the ICM behavioral platform. A hidden platform with a maze surrounded by visual landmarks will let us discriminate between allo- and egocentric searching strategies during spatial learning and reversal training. 3) The myelination status will be determined in different brain regions, in particular the hippocampal and thalamic projection neurons, in each control and Mrf-iKO animals when Morris water Maze are completed. Immunostainings with Nav and Caspr (nodal area), CC1 (a marker of postmitotic oligodendrocytes), PLP and MBP (markers of myelin) antibodies and confocal microscopy will be used. We will attempt to correlate spatial navigation strategies with myelin development. 4) We will assess nodes of Ranvier length in myelinated fibers and Nav clusters in unmyelinated stretches of GABAergic axons (or prenodes). Single cell electrophysiology carried out previously with Dr. Fricker has shown that prenodes, i.e. nodal protein clustering prior to myelination, are associated with an increased axonal conduction velocity, highlighting that conduction speed can also be modulated by nodal clustering patterns. We will ask whether these prenodes still form and persist when oligodendrogenesis and myelination are halted. 5) Interactions with Dr. Fricker and coll., will allow a comprehensive view of how progressive myelination affect coordinated encoding of HD signals in thalamo-cortico-presubicular circuits.