La vaccination tolérogène en tant qu'immunothérapie ciblant les cellules T dans la maladie d'Alzheimer et autres tauopathies

Tolerogenic vaccination as a T-cell-targeting immunotherapy in Alzheimer disease and other Tauopathies

• Auteur / Autrice : Alexandre Glastra
• Direction : Bertrand Bellier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Système immunitaire et neuroinflammation

Mots clés

Mots clés libres

Immunothérapie

Alzheimer

Tau

Immunité adaptative

Neuroinfllammation

Vaccination tolérogène

Immunotherapy

Alzheimer

Tau

Adaptive Immunity

Neuroinfllammation

Tolerogenic vaccination

Résumé

Contexte L'implication de l'immunité dans les troubles neurodégénératifs est un domaine qui émerge fortement et qui est désormais considéré comme une voie très prometteuse pour le développement d'immunothérapies innovantes de modification de la maladie, en particulier dans la maladie d'Alzheimer (MA). Il est clairement établi que la neuroinflammation innée chronique médiée par la microglie et les astrocytes est une caractéristique associée à la neurodégénérescence, notamment dans la maladie d'Alzheimer et d'autres tauopathies, et joue un rôle complexe dans la physiopathologie de la maladie. Outre la neuroinflammation innée, des preuves de plus en plus nombreuses mettent aujourd'hui en évidence le rôle déterminant des cellules T et des interactions immunitaires périphériques et centrales dans la pathophysiologie de la MA et d'autres tauopathies. Nos travaux antérieurs et nos données préliminaires confirment que i) la modulation à large spectre des cellules T régulatrices contrôle la neuroinflammation et la progression de la maladie dans les pathologies amyloïdes ou tau similaires à la MA ii) les espèces Tau pathologiques peuvent déclencher en périphérie des cellules T pathogènes spécifiques de la protéine Tau, qui infiltrent le cerveau et favorisent une neuroinflammation innée néfaste et le déclin cognitif, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles immunothérapies. Nous avons mis au point et breveté une stratégie de vaccination tolérogène capable d'inhiber spécifiquement les réponses des lymphocytes T à un antigène donné. Le projet actuel évaluera le potentiel thérapeutique de la vaccination tolérogène comme approche d'immunothérapie de nouvelle génération dans les tauopathies.

Background The involvement of immunity in neurodegenerative disorders is an emerging field that is now considered a very promising avenue for the development of innovative disease-modifying immunotherapies, particularly in Alzheimer's disease (AD). It is clearly established that chronic innate neuroinflammation mediated by microglia and astrocytes is a feature associated with neurodegeneration, particularly in Alzheimer's disease and other tauopathies, and plays a complex role in the pathophysiology of the disease. In addition to innate neuroinflammation, there is growing evidence that T cells and peripheral and central immune interactions play a key role in the pathophysiology of AD and other tauopathies. Our previous work and preliminary data confirm that i) broad-spectrum modulation of regulatory T cells controls neuroinflammation and disease progression in AD-like amyloid or tau pathologies ii) pathological Tau species can trigger Tau-specific pathogenic T cells in the periphery, which infiltrate the brain and promote detrimental innate neuroinflammation and cognitive decline, paving the way for novel immunotherapies. We have developed and patented a tolerogenic vaccination strategy capable of specifically inhibiting T lymphocyte responses to a given antigen. The current project will evaluate the therapeutic potential of tolerogenic vaccination as a new-generation immunotherapy approach for tauopathies.