Microbiote intestinal et allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : impact de MadCAM-1

Intestinal Microbiota and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Impact of MadCAM-1

• Auteur / Autrice : Karen Fadel
• Direction : Florent Malard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 08/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Nguyen quoc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florent Malard, Giorgia Battipaglia, Edouard Forcade, Martin Larsen, Simona Pagliuca
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Giorgia Battipaglia, Edouard Forcade

Mots clés

Mots clés libres

Microbiote

Allo-CSH

MadCAM-1

Microbiota

Allo-CSH

MadCAM-1

Résumé

: L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) est un traitement curatif pour diverses hémopathies, mais son impact sur le microbiote intestinal et la récupération hématopoïétique post-greffe suscite un intérêt croissant. Dans notre première partie, nous avons étudié la relation entre les niveaux de MAdCAM-1 soluble (sMAdCAM-1), la dysbiose et la récupération hématopoïétique chez 279 patients traités par allo-CSH. Nous avons observé une diminution significative de sMAdCAM-1 post-greffe, corrélée à la diversité du microbiote, notamment chez les patients recevant des antibiotiques anti-anaérobiques avant le jour 0. Les patients avec des niveaux plus bas de sMAdCAM-1 ont montré un retard dans la récupération des neutrophiles et des plaquettes. Ces résultats soulignent l'importance de l'axe MAdCAM-1/α4β7 et suggèrent un lien entre l'exposition aux antibiotiques, la dysbiose et la récupération hématopoïétique post-allo-CSH, mettant en avant l'intérêt des interventions ciblant le microbiote, comme le transfert de microbiote fécal (TMF). Dans notre seconde étude préliminaire portant sur 150 patients traités par allo-CSH pour une leucémie aiguë myéloïde, nous avons examiné les altérations du microbiote et la réponse immunitaire IgA et IgG post-greffe. Les concentrations des IgA et IgG, ont diminué après allo-CSH et sont demeurées basses à un an post-greffe. Les patients présentaient des niveaux élevés de sIgA et de bactéries ciblées par les sIgA par rapport aux contrôles sains, cependant aucune différence n'a été observée pour les IgG. Les patients traités au cyclophosphamide post-greffe (PTCy) avaient plus de bactéries ciblées par les sIgA par rapport aux patients n'ayant pas reçus du PTCy. D'autre part, il y avait une grande variabilité du pourcentage de bactéries fécales reconnues par les IgG sériques. Les patients qui ont un pourcentage de bactéries fécales reconnues par les IgG sériques supérieur à la médiane à J30 avaient une tendance d'une meilleure survie sans survenue de la maladie et une tendance de moins de rechute. Enfin, l'analyse de la spécificité des IgG sériques vis-à-vis de E.faecalis a montré une fixation variable de ces anticorps sur ce pathogène entre les patients. Mots clés : allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, microbiote intestinal, antibiotiques, récupération hématopoïétique, sMAdCAM-1, MAdCAM-1/α4β7, transfert de microbiote fécal, IgA, IgG

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a curative treatment for various hematological disorders, but its impact on the intestinal microbiota and hematopoietic recovery post-transplantation is of growing interest. Firstly, we investigated the relationship between levels of soluble MAdCAM-1 (sMAdCAM-1), dysbiosis, and hematopoietic recovery in 279 patients undergoing allo-HSCT. We observed a significant decrease in sMAdCAM-1 post-transplantation, correlated with microbiota diversity, particularly in patients receiving anti-anaerobic antibiotics before day 0. Patients with lower levels of sMAdCAM-1 showed delayed recovery of neutrophils and platelets. These findings underscore the importance of the MAdCAM-1/α4β7 axis and suggest a link between antibiotic exposure, dysbiosis, and hematopoietic recovery, highlighting the potential benefits of interventions targeting the microbiota, such as fecal microbiota transplantation (FMT). In a separate exploratory analysis involving 150 patients undergoing allo-HSCT for acute myeloid leukemia (AML), we investigated the alterations in microbiota composition and the immune response, focusing on IgA and IgG levels post-transplantation. Levels of IgA and IgG decreased after allo-HSCT and remained low at one-year follow-up. Interestingly, patients displayed heightened levels of secretory IgA (sIgA) and bacteria targeted by sIgA compared to healthy controls, with no significant differences observed for IgG. Patients treated with post-transplant cyclophosphamide (PTCy) exhibited higher levels of bacteria targeted by sIgA compared to those not receiving PTCy. Furthermore, there was substantial variability in the percentage of fecal bacteria recognized by serum IgG. Patients with serum IgG recognizing fecal bacteria above the median at day 30 showed a trend towards improved disease-free survival and lower relapse rates. Lastly, the analysis of serum IgG specificity against E. faecalis highlighted diverse binding patterns of these antibodies to the pathogen across patients, suggesting individualized immune responses post-transplantation. Keywords: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation intestinal microbiota, antibiotics, hematopoietic recovery, sMAdCAM-1, MAdCAM-1/α4β7, fecal microbiota transplantation, IgA, IgG