Développement et validation d'un modèle de dégénérescence maculaire liée à l'âge chez le primate non humain et de thérapeutiques liées

Modeling age-related macular degeneration in non-human primates

• Auteur / Autrice : Alexandre Dentel
• Direction : Serge Picaud
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la Vision
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Transmission de l'information visuelle : codage et restauration visuelle

Mots clés

Mots clés libres

Dmla

Primate non humain

Vision

Oeil

Rétine

Dystrophie

Amd

Armd

Non human primate

Vision

Eye

Retina

Résumé

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la première cause de cécité dans les pays développés. Elle affecte les photorécepteurs (PR) de la rétine centrale, entraînant une atteinte visuelle progressive et irréversible. Il n'existe actuellement aucun traitement qui limite efficacement la progression de la maladie, hormis ceux dirigés contre les complications néovasculaires survenant dans 10% des cas. La validation de stratégies thérapeutiques passe par des essais sur animaux. L'objectif de ce projet est de développer et valider un modèle de DMLA chez le primate non humain (les primates font partie des seules espèces ayant une différentiation maculaire de la rétine centrale). L'équipe d'accueil a déjà obtenu des résultats préliminaires en injectant in vivo une molécule toxique dans l'espace sous-rétinien en paramaculaire. Ceci a permis d'observer in vivo une dégénérescence induite des PR en tomographie par cohérence optique et en histologie après euthanasie de l'animal. Le présent projet propose de poursuivre ces recherches en injectant cette molécule au niveau maculaire afin de créer un modèle in vivo de DMLA, d'analyser sa pertinence et son évolution via l'observation du fonctionnement et de la structure de la rétine sur un suivi de 6 mois après injection. Les différents examens nous permettrons de caractériser la dégénérescence des PR maculaires et l'euthanasie de l'animal permettra d'établir une corrélation histologique, permettant une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie. Développer un modèle animal de DMLA qui soit proche de l'humain constitue donc une avancée thérapeutique majeure. En effet, un tel modèle permettra d'accélérer le processus de recherche préclinique afin de valider plus efficacement les stratégies étudiées actuellement dans le même laboratoire (thérapie optogénétique, transplantation de photorécepteurs, prothèse rétinienne) et de passer aux recherches humaines plus rapidement.

Age-related macular degeneration (AMD) is the first cause of blindness in developed countries. It is an acquired degeneration of the central retina that causes irreversible visual impairment. No treatment is currently available to limit the progression of the disease, except from treating complications linked to neovascularization occurring in 10% of cases. Strategies developed to treat AMD need preclinical validation. The purpose of this project is to develop a model of AMD in a nonhuman primate (primates belong to the only species possessing a macula), characterize this model and the progression of the pathological macula over time, and correlate in vivo findings to histological study in order to provide a better understanding of the pathophysiology of AMD. This will allow further testing of new therapeutic approaches. The host team already managed to induce photoreceptor degeneration by injecting a toxic molecule in vivo in the subretinal space of nonhuman primates in a paramacular position. The current project proposes to inject this toxic molecule directly in the macula to provide a non human primate model of AMD. We plan 3 rounds of injections involving 11 nonhuman primates. A 6-months follow up after the injection will monitor retinal function and structure to confirm photoreceptor degeneration and allow us histological confrontation. This inducing model of AMD in nonhuman primates aims to assess future therapeutic strategies. Studying such potential treatments on nonhuman primates would make the transition to clinical trials easier. The same team conducts research on photoreceptor transplantation, optogenetic therapy, retinal prosthesis. Such a nonhuman primate AMD model is definitely missing when testing those approaches. Moreover, establishing parallels between the animal's AMD model and human's AMD findings in clinical practice could reveal the pathophysiology of the degenerative process and may lead to further therapeutic strategies.