Caractérisation des cellules NK adaptatives au cours de la tuberculose

Characterization of adaptive NK cells in tuberculosis

• Auteur / Autrice : Lisa Dejancourt
• Direction : Vincent Vieillard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Immunité, infection et cancer des cellules NK & T

Mots clés

Mots clés libres

Cellules NK

Tuberculose

Inflammation

Immunité cellulaire

Immunité adaptative

NK cells

Tuberculosis

Inflammation

Cellular immunity

Adaptive immunity

Résumé

La tuberculose (TB), causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), est à l'origine d'environ 1,6 million de décès par an. Un quart de la population mondiale serait infectés. Le contrôle de l'infection latente chez la majorité des patients TB a révélé un rôle majeur du système immunitaire et en particulier des lymphocytes T CD4+ spécifiques de Mtb et des macrophages. Des données plus parcellaires ont également mis en évidence que les cellules natural killer (NK) pouvaient intervenir par l'intermédiaire de récepteurs activateurs (ex. NKp44 et NKp46) qui reconnaissent des molécules de stress sur les cellules infectées par Mtb. Ceci suggère que ces cellules pourraient participer à l'inflammation observée au cours de la TB. Il a été ainsi montré qu'une trop forte production de TNF-ɑ serait impliquée dans le développement de formes cliniques sévères. Nos travaux sur la TB ont déjà mis en évidence que les cellules NK sont parmi celles qui produisent le plus de TNF-ɑ et que les cellules NK TNF-ɑ+ pourraient être des cellules NK adaptatives polyfonctionnelles; Ces cellules seraient caractérisées par leurs capacités polyfonctionnelles (capacité à produire des cytokines et à être cytotoxique) et la présence du récepteur activateur NKG2C et du marqueur de différenciation terminale CD57. Cette sous-population de cellules NK avait été précédemment décrites par différentes équipes, dont la nôtre, au cours de plusieurs infections virales où il avait été mis en évidence que ces cellules pouvaient s'expandre de manière clonale et répondre spécifiquement au pathogène. A partir de ces résultats préliminaires nous pouvons émettre l'hypothèse que chez les patients avec une TB active, les cellules NK adaptatives TNF-ɑ+ pourraient être impliquées dans la réponse immune anti-TB. Les objectifs de mon projet de thèse seront donc de caractériser ces cellules NK adaptatives chez des patients atteints d'une TB active et de comprendre leur rôle dans l'infection puis de déterminer la spécificité et la mémoire des cellules NK adaptatives dans l'infection à Mtb. Ces études seront réalisées avec différentes appproches expérimentales ; des études in vitro de co-culture mais également à partir d''échantillons provenant de deux cohortes de patients et enfin dans un modèle de souris infectées par Mtb.

Tuberculosis (TB), caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), is responsible for around 1.6 million deaths a year. A quarter of the world's population is thought to be infected. Control of latent infection in the majority of TB patients has revealed a major role for the immune system, in particular Mtb-specific CD4+ T lymphocytes and macrophages. More patchy data have also shown that natural killer (NK) cells may be involved via activating receptors (e.g. NKp44 and NKp46) that recognize stress molecules on Mtb-infected cells. This suggests that these cells may be involved in the inflammation observed in TB. It has been shown that excessive production of TNF-ɑ is involved in the development of severe clinical forms. Our work on TB has already highlighted that NK cells are among those that produce the most TNF-ɑ and that TNF-ɑ+ NK cells could be polyfunctional adaptive NK cells; These cells would be characterized by their polyfunctional capabilities (ability to produce cytokines and to be cytotoxic) and the presence of the activating receptor NKG2C and the terminal differentiation marker CD57. This subpopulation of NK cells had previously been described by various teams, including our own, during several viral infections, where it was demonstrated that these cells could expand clonally and respond specifically to the pathogen. From these preliminary results we can hypothesize that in patients with active TB, TNF-ɑ+ adaptive NK cells could be involved in the anti-TB immune response. The aims of my thesis project will therefore be to characterize these adaptive NK cells in patients with active TB and understand their role in infection, then to determine the specificity and memory of adaptive NK cells in Mtb infection. These studies will be carried out using a variety of experimental approaches: in vitro co-culture studies, using samples from two patient cohorts, and in an Mtb-infected mouse model.