La rôle des projections mésocorticales dans le déclin cognitif lié à l'âge

The role of mesocortical projections in age-related cognitive decline

• Auteur / Autrice : Yelizaveta Burdz
• Direction : Satoru Otani
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences cognitives
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la Vision
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Vieillissement visuel et action

Mots clés

Mots clés libres

Vieillissement

Souris

Optogénétique

Fonction exécutive

Aging

Mouse

Optogenetics

Executive function

Résumé

Les fonctions exécutives, y compris la mémoire de travail et la flexibilité cognitive, soutenues par le cortex préfrontal, fournissent des mécanismes essentiels de contrôle et de planification pour guider les comportements orientés vers un but. Les altérations de ces fonctions liées à l'âge peuvent entraîner des déficits profonds sur un large éventail de processus neurocognitifs. Comme les souris se prêtent à des approches génétiques, cellulaires et biochimiques, les modèles de fonctions exécutives chez ces animaux contribuent de manière significative à notre compréhension des mécanismes neurobiologiques sous-tendant le déclin des processus exécutifs tout au long de la vie. Un aspect important du vieillissement cognitif est une variabilité interindividuelle élevée : des études à grande échelle basées sur la population documentent d'importantes différences interindividuelles dans les changements des fonctions exécutives à travers l'âge. Ce projet se concentre sur les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent les fonctions exécutives et les différences interindividuelles dans un modèle murin de vieillissement sain. Alors que l'intégrité du PFC est essentielle pour les fonctions exécutives, de nombreuses études associent leur détérioration liée à l'âge à des altérations dans la modulation dopaminergique des circuits préfrontaux. La dopamine (DA) est considérée comme l'un des principaux corrélats neurobiologiques du déclin cognitif lié à l'âge et de nombreuses données suggèrent que les neurones DA et leurs projections préfrontales sont vulnérables au vieillissement. Les entrées dopaminergiques préfrontales proviennent principalement de neurones mésocorticaux situés dans l'aire tegmentale ventrale (ATV), une région hétérogène du mésencéphale composée de sous-populations de neurones dopaminergiques et glutamatergiques, ainsi que de neurones co-délivrant ces deux neuromodulateurs. L'objectif principal de ce projet est d'étudier, à l'aide d'approches comportementales et optogénétiques, le rôle de ces trois types de projections dans le déclin lié à l'âge des fonctions exécutives dépendant du PFC. Le but ultime des modèles animaux de vieillissement est de décrire les mécanismes neuronaux qui permettent potentiellement d'inverser les effets indésirables de l'âge. En ce qui concerne la modulation des circuits du PFC par la dopamine, seules des approches pharmacologiques ont été utilisées jusqu'à présent pour tenter d'améliorer les performances exécutives. L'inconvénient de cette approche est qu'elle n'est pas spécifique en ce qui concerne les aspects temporels de la stimulation et la source des fibres stimulées. Dans le présent projet, nous utiliserons des outils optogénétiques pour étudier si l'activation temporelle précise des projections DA/Glu de la VTA dans le PFC peut améliorer les performances exécutives chez les animaux âgés. Ce projet doctoral sera effectué dans le cadre d'une collaboration entre l'équipe Vieillissement Visuel et Action de l'Institut de la Vision, qui apporte son expertise en matière de fonction préfrontale chez les rongeurs, et l'équipe NERB de l'ICM, qui apporte son expertise en optogénétique. Un aspect méthodologique important du projet est l'utilisation d'un dispositif comportemental innovant à haut débit (chambres automatisés développées par l'équipe NERB) dans lequel les souris sont exposées à la tâche 24 heures sur 24 dans un paradigme expérimental écologique. Ce dispositif permet une évaluation plus naturaliste des performances comportementales des souris en respectant leur rythme nychthéméral et en évitant les contraintes méthodologiques affectant le comportement des animaux en raison du stress (telles que les manipulations répétitives et la privation de nourriture).

Executive functions, including working memory and cognitive flexibility, supported by the prefrontal cortex (PFC) provide essential control and planning mechanisms to guide goal-directed behavior. Age-related alterations in these functions can therefore mediate profound and widespread deficits on a diverse array of neurocognitive processes. As rodents lend themselves to genetic, cellular, and biochemical approaches, rodent models of executive function stand to significantly contribute to our understanding of the critical neurobiological mechanisms that mediate the decline of executive processes across the lifespan. Moreover, rodent analogs of executive functions that decline in human aging represent an essential component of a targeted, rational approach for developing and testing effective treatment and prevention therapies for age-related cognitive decline. One important aspect of cognitive aging is an elevated interindividual variability: large-scale population-based studies document important inter-individual differences in executive function changes across age. This project focuses on neurobiological mechanisms underlying executive function performance and inter-individual differences in a mouse model of healthy aging. While the integrity of the PFC is essential for executive functions, many studies link their deterioration with age-related alterations in dopaminergic modulation of prefrontal circuits. Though multiple neuromodulators contribute to PFC function, DA is considered to be one of the main neurobiological correlates of age-related cognitive decline and a large amount of evidence suggest that DA neurons and their prefrontal projections are vulnerable to aging. Prefrontal DA inputs mainly originate from mesocortical neurons located in the ventral tegmental area (VTA), a heterogeneous midbrain region composed of DA, Glutamate (Glu), GABA, and co-releasing neuronal subpopulations. The main objective of this project is to study, using both behavioral and optogenetic approaches, the role of the VTA dopaminergic, glutamatergic and co-releasing neurons in age-related PFC-dependent cognitive decline in executive function performance. The ultimate goal of animal models of aging is to describe neuronal mechanisms that potentially allow for therapeutic reversal of undesired effects of advanced age. With respect to DA modulation of PFC circuits, only pharmacological approaches have been used so far in an attempt to improve executive performance. The drawback of the pharmacological approach is that it is not specific with respect to temporal aspects of stimulation and the source area of stimulated fibers. To address these problems, in the present project we will use optogenetic tools to investigate whether temporally precise activation of VTA DA and Glu projections in the PFC can improve executive function performance of aged animals. This doctoral project will be conducted in a collaboration between the Aging in Vision and Action laboratory of the Vision Institute, providing its expertise in rodent prefrontal cortical function, and the NERB team of the Brain & Mind Institute, providing expertise in optogenetics. An important methodological aspect of the project is the use of an innovative, high throughput behavioral setup (in-house experimental chambers developed in the NERB team) in which mice are exposed to the task 24h a day in an ecological experimental paradigm. This setup allows for a more naturalistic assessment of the behavioral performance of the mice by respecting their nychthemeral rhythm and by avoiding methodological constraints affecting animals behavior due to stress (such as repetitive handling and food deprivation).