Caractérisation d'une nouvelle fonction de la protéine kinase mitotique Haspine dans la régulation de l'autophagie à travers la conception de modèles cellulaires et d'outils chémobiologiques innovants.

Characterization of a novel function of the atypical mitotic kinase Haspin in the regulation of autophagy through the development of cellular models and innovative chemobiological tools

• Auteur / Autrice : Pierre Brindeau
• Direction : Sandrine Ruchaud, Sylvain Routier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
• Date : Inscription en doctorat le 03/10/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biologie intégrative des modèles marins
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Traduction cycle cellulaire et développement

Mots clés

Mots clés libres

Kinase Haspine

Autophagie

Mitose

Inhibiteurs de l'Haspine

Dégradeurs de l'Haspine

Haspin kinase

Autophagy

Mitosis

Haspin inhibitors

Haspin degraders

Résumé

Nous proposons un projet à l'interface biologie/chimie alliant des approches complémentaires de génétique inverse et de chémobiologie. Nous visons à approfondir les connaissances des mécanismes moléculaires qui régulent la dynamique du processus de division cellulaire et de la ségrégation des chromosomes, par conception de divers modèles cellulaires et outils innovants ciblant spécifiquement la protéine kinase mitotique Haspine. Nous avons pour objectif de : 1- concevoir des lignées cellulaires invalidées conditionnelles, knock out, kinase dead, et des mutants analogues-sensibles pour l'Haspine (déplétion et inhibition spécifique de l'enzyme) et 2- à partir de nos puissants inhibiteurs hétérocycliques, concevoir et synthétiser des analogues macrocycliques inédits (inhibition sélective de l'Haspine) et diverses sondes de type PROTAC (PROteolysis-Targeting, dégradation rapide et synchrone de la cible), AUTOTAC (AUTophagy-Targeting). Ces nouveaux modèles et outils de pointe uniques nous permettront de découvrir et d'étudier précisément l'implication de notre cible dans les processus cellulaires qu'elle régule tout en ménageant une perspective d'innovation thérapeutique.

We propose a project at the interface of biology and chemistry combining complementary approaches of reverse genetics and chemobiology. We aim to deepen the knowledge of the molecular mechanisms that regulate the dynamics of the cell division process and chromosome segregation, through the design of various cellular models and innovative tools specifically targeting the mitotic protein kinase Haspin. Our objectives are: 1- to design conditional knockout, kinase-dead, and analog-sensitive cell lines for Haspin (specific depletion and inhibition of the enzyme), and 2- based on our powerful heterocyclic inhibitors, to design and synthesize novel macrocyclic analogues (selective inhibition of Haspin) and various probes of the PROTAC (PROteolysis-Targeting, rapid and synchronous degradation of the target) and AUTOTAC (AUTophagy-Targeting) types. These unique and cutting-edge models and tools will allow us to precisely discover and study the involvement of our target in the cellular processes it regulates, while maintaining a perspective of therapeutic innovation.