Reprogrammation et caractérisation moléculaire et fonctionnelle de cellules iPS de patients pour élucider les mécanismes sous-jacents des Torsades de Pointes à couplage court

Reprogrammation and molecular and functional characterization of iPS cells to unravel underlying mechanisms of short-coupled Torsade de Pointes

• Auteur / Autrice : Pauline Belhumeur
• Direction : Nathalie Neyroud, Estelle Gandjbakhch
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Genomics and Pathophysiology of Myocardial Diseases: from Monogenic to Complex Diseases

Mots clés

Mots clés libres

Canalopathies

Arythmies cardiaques

Cardiomyocytes dérivés d'iPS

Electrophysiologie

Génétique

Fibres de Purkinje

Channellopathy

Cardiac arrhythmias

IPS-derived cardiomyocytes

Electrophysiology

Genetics

Purkinje fibers

Résumé

La fibrillation ventriculaire idiopathique est l'une des principales causes de mort subite cardiaque inexpliquée en l'absence de cardiopathie structurelle ou ischémique, en particulier chez les jeunes adultes. La plupart des patients sont des cas sporadiques, mais un certain nombre ont une histoire familiale de mort subite cardiaque qui suggère une origine génétique. La variante à couplage court des torsades de pointes (TdPcc) est une cause rare de fibrillation ventriculaire idiopathique caractérisée par un intervalle de couplage court du battement prématuré initial sur l'ECG, qui peut dégénérer en fibrillation ventriculaire. Les mécanismes précis qui sous-tendent le déclenchement et le maintien des TdPcc restent aujourd'hui mal compris, mais on pense qu'ils impliquent des anomalies des canaux ioniques cardiaques et des courants repolarisants associés. Nous utiliserons le modèle cellulaire humain des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPS) pour tenter de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et électrophysiologiques à l'origine de ce trouble du rythme cardiaque. Nous caractériserons pour cela les cardiomyocytes dérivés des iPS de deux patientes apparentées par des analyses moléculaire, génétique, biochimique et électrophysiologique.

Idiopathic ventricular fibrillation is one of the leading causes of unexplained sudden cardiac death in the absence of structural or ischemic heart disease, particularly in young adults. Most patients are sporadic cases, but a subset have a family history of sudden cardiac death that suggests a genetic origin. The short-coupled variant of Torsades de Pointes (scTdP) is a rare cause of idiopathic ventricular fibrillation characterized by a short coupling interval of the initial premature beat on the ECG, which can degenerate into ventricular fibrillation. The precise mechanisms underlying the initiation and maintenance of scTdP remain poorly understood, but are thought to involve abnormalities in cardiac ion channels and associated repolarizing currents. We will use the human cellular model of induced-pluripotent stem (iPS) cells-derived cardiomyocytes to try to better understand the molecular and electrophysiological mechanisms underlying this cardiac rhythm disorder. We will characterize iPS-derived cardiomyocytes from two related patients by molecular, genetic, biochemical and electrophysiological analyses.