Comprendre les mécanismes de l'immunité du nouveau-né et jeune enfant suite aux infections respiratoires naturelles

UnderstaNding mEchanisms underlying natural infectiOn aNd vAccine-induced immuniTy in eArly Life (NEONATAL)

• Auteur / Autrice : Alistair Ridyard
• Direction : Nabila Seddiki
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 15/01/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Nouveau-né

Vrs

Neonatal

Rsv

Neonate

Neonatal

Résumé

Les nouveau-nés et les jeunes enfants sont particulièrement vulnérables aux maladies infectieuses, qui constituent la principale cause de mortalité chez les moins de 5 ans. L'induction d'une immunité efficace, soit par le renforcement de l'immunité naturelle, soit par l'immunité induite par un vaccin, reste difficile dans ce groupe d'âge, en particulier en raison du manque de compréhension qualitative des mécanismes de réponse de l'hôte chez cette population. Les différences entre les systèmes immunitaires du jeune enfant et de l'adulte ne permettent pas une extrapolation directe des connaissances actuelles aux jeunes enfants, empêchant ainsi le transfert direct des stratégies préventives et thérapeutiques. Il est nécessaire d'accélérer la recherche pédiatrique pour protéger les populations vulnérables des agents pathogènes à fort potentiel pandémique. L'objectif général du projet est d'étudier le développement et la maturation du système immunitaire du nouveau-né afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la réponse immunitaire aux infections virales comme par exemple le virus respiratoire syncytial (VRS) qui provoque des bronchiolites sévères. Ce projet améliorera notre compréhension du développement fonctionnel du système immunitaire immature du nouveau-né, ce qui aidera à déterminer et à modéliser le moment optimal pour l'intervention immunitaire et permettra ainsi de comprendre les mécanismes sous-jacents à l'immunité induite par le vaccin en début de vie. Accélérer l'acquisition de connaissances dans ce domaine est essentiel pour prévenir et contrôler efficacement les maladies infectieuses émergentes et ré-émergentes chez les jeunes enfants, tant au niveau individuel que collectif. Cela contribuera en outre à protéger indirectement la population générale. Nous développerons des modèles précliniques pédiatriques avancés et bien caractérisés et des pipelines d'analyse pour protéger les jeunes nourrissons contre les infections et nous préparer ainsi à intervenir rapidement en cas de futures infections virales émergentes et ré-émergentes. Les modèles précliniques pédiatriques seront importants pour accélérer le développement de nouveaux traitements et vaccins qui doivent avoir pleinement démontré leur innocuité et leur efficacité avant leur administration à des populations jeunes. Bien que ce projet ne s'intéresse pas directement à un virus à fort potentiel pandémique en soi, les connaissances acquises faciliteront l'évaluation rapide et la disponibilité d'options préventives et thérapeutiques visant à améliorer notre capacité à répondre aux besoins de cette population qui, bien que particulièrement vulnérable, est généralement négligée dans la réponse aux pandémies. Ce projet combinera des échantillons humains et des modèles précliniques. À cet égard, il existe très peu de modèles récapitulant le développement du système immunitaire des jeunes humains. Les modèles précliniques du primate non-humain (PNH) sont parmi les plus pertinents pour évaluer les mécanismes sous-jacents à l'infection naturelle et à l'immunité induite par les vaccins. Les PNH partagent une organisation du système immunitaire très similaire à celle des humains dans des conditions physiologiques et infectieuses. La pertinence des signatures et des biomarqueurs identifiés dans les modèles précliniques sera explorée pour une translation à l'homme, en utilisant des échantillons cliniques de cohortes comprenant des nouveau-nés et des jeunes enfants jusqu'à l'âge de cinq ans. Plus spécifiquement, ce projet répondra aux objectifs suivants : 1. Comprendre le développement et la maturation du système immunitaire de la petite enfance à l'âge juvénile. 2. Caractériser la réponse de l'hôte à l'infection par le VRS en début de vie. 3. Comprendre les mécanismes sous-jacents à l'immunité induite par le vaccin en début de vie. 4. Développer des modèles prédisant l'immunité en début de vie.

Neonates and young infants are particularly vulnerable to infectious diseases, being the main cause of mortality in under 5-year old. Inducing efficient and sustained immunity, either through reinforcing natural immunity or vaccine-induced immunity, remains challenging in this age group, in particular due to the lack of qualitative understanding of the mechanisms of host response in young individuals. The differences between early life and adult immune systems do not allow direct extrapolation from adults to young pediatric individuals, hence precluding direct transfer of preventive and therapeutic strategies. There is a need to accelerate pediatric research for protecting vulnerable populations from pathogens with high pandemic potential. The project general objective is to study the development and maturation of the immune system in early life to better understand the mechanisms underlying immune response to viral infections that affect neonates and young infants such as the respiratory syncytial virus (RSV) which causes severe bronchiolitis. This project will enhance our understanding of the functional development of the newborn's immature immune system which will help to determine and model optimal timing for immune intervention and decipher the mechanisms underlying vaccine-induced immunity in early life. Accelerating knowledge acquisition in this field is essential for effectively preventing and controlling emerging and re-emerging infectious diseases in young children at both the individual and collective levels. It will further help to indirectly protect the general population. We will develop advanced and well-characterized pediatric preclinical models and analysis pipelines to protect young infants from severe disease and be prepared for swift interventions in case of future emerging and re-emerging viral infections. The pediatric preclinical models will be of importance to accelerate future treatments and vaccines developments that need to have fully demonstrated full safety and efficacy before their administration to young populations. Although this project will not directly address a virus with high pandemic potential per se, the knowledge gained will facilitate the rapid evaluation and availability of preventive and therapeutic options aimed at improving our capacity to respond to the needs of this population, which although particularly vulnerable is usually neglected in the early phases of pandemic response. Our project will combine human samples and preclinical models. In this respect, there are very few models recapitulating the development of young humans' immune systems and NHP models are among the most relevant to assess mechanisms underlying natural infection and vaccine-induced immunity. The NHP share highly similar immune system organization with humans in both physiological and infectious conditions. The relevance of identified signatures and biomarkers in preclinical models will be explored for translation to humans, by using clinical samples from cohorts including neonates and young infants from birth to age five. More specifically, this project will address the following aims: AIM1. Understand the development and maturation of the immune system from early life to juvenile age. AIM2. Characterize the host response to RSV infection in early life. AIM3. Understand the mechanisms underlying vaccine-induced immunity in early life. AIM4. Develop models predicting immunity in early life.