Génération d'une bio-banque d'organoïdes/tumoroïdes de carcinomes hépatocellulaires pour l'identification de combinaisons thérapeutiques efficaces

Hepatocellular carcinoma organoid/tumoroid biobank generation for the identification of effective therapeutic combinations

• Auteur / Autrice : Nicolas Pons
• Direction : Flavio Maina
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
• Date : Inscription en doctorat le 02/11/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CRCM - E5 - Polarité Cellulaire, Signalisation et Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Carcinome hépatocellulaire

Tumoroïdes hépatiques

Traitements

Hepatocellular carcinoma

Liver tumoroïds

Treatments

Résumé

Le but de ce projet de thèse est d'identifier de nouvelles combinaisons de traitements efficaces pour traiter les cancers primitifs du foie dont l'incidence est en augmentation. Afin de parvenir à ce résultat, nous avons élaborer une stratégie détaillée en trois approches. La première consiste à générer une biobanque de tumoroïdes et d'organoïdes à partir de tumeurs hépatiques de patients suivis à l'IPC et à l'hôpital St-Joseph afin de constituer un support cellulaire de travail. Le but étant d'obtenir une biobanque associée aux données cliniques et thérapeutiques des patients dont les tumoroïdes seront issus. La seconde consiste à analyser ces tumoroïdes sur le plan transcriptomique pour identifier des mutations exprimées au niveau de l'ARN. Cela sera fait par RNAseq et permettra d'identifier des voies de signalisation perturbées intéressantes à cibler par une thérapie adaptée qui sera sélectionnée grâce à la biologie computationnelle. La troisième consiste à utiliser la biologie computationnelle afin d'identifier des partenaires de gènes dont l'un des partenaires est muté d'après les analysées réalisées lors de la seconde approche. Grâce à des algorithmes décisionnels, des traitements ciblant le second partenaire viendront perturber cette interaction afin de restaurer la létalité des cellules cancéreuses basée sur le principe de la létalité synthétique : en ciblant le gène B qui vient au secours du gène A muté, on restaure la létalité. Une des options de biologie computationnelle disponible que nous souhaiterions utiliser est ENLIGHT. Le tout permettrait de réaliser à terme des prédictogrammes personnalisés pour chaque patient dans le but de réaliser de la médecine personnalisée.

The aim of this thesis project is to identify new combinations of effective treatments for primary liver cancers, whose incidence is increasing. In order to achieve this, we have developed a detailed three-steps strategy. The first step will be to generate a biobank of tumoroids and organoids from liver tumors derived from patients followed up at the IPC and St-Joseph hospital, in order to constitute a working cellular support. The aim is to obtain a biobank associated with the clinical and therapeutic data of the patients from whom the tumoroids will be derived from. The second step involves transcriptomic analysis of these tumoroids to identify mutations expressed at RNA level. This will be done using RNAseq and will allow the identification of disrupted signaling pathways which will be interesting to target by an adapted therapy selected using computational biology. The third step will consist of using computational biology to identify gene partners where one of the partners is mutated, based on the analyses carried out in the second step. Using decision algorithms, treatments targeting the second partner will disrupt this interaction to restore cancer cell lethality based on the principle of synthetic lethality: by targeting the B gene that comes to the rescue the mutated A gene, lethality is restored. One of the computational biology options available that we would like to use is ENLIGHT. In the long term, this will enable us to produce personalized predictograms for each patient, in order to perform personalized medicine.