Bases moléculaires de la double function des Epromoteurs

Molecular basis of enhancer versus promoter function of Epromoters

• Auteur / Autrice : Junhua Junhua
• Direction : Salvatore Spicuglia
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Bioinformatique et Génomique
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : TAGC - Theories and Approaches of Genomic Complexity

Mots clés

Mots clés libres

Éléments cis-régulateurs

Amplificateurs

Promoteurs

Machine learning

Biology synthétique

Cis-regulatory elements

Enhancers

Promoters

Machine learning

Synthetic biology

Résumé

Une question majeure en biologie moléculaire est de comprendre comment la combinaison d'éléments cis-régulateurs proximaux (promoteurs) et distaux (enhancers) régulent finement l'expression des gènes au cours du développement et la différenciation cellulaire. Notre équipe a récemment découvert que certains promoteurs, appelés Epromoters, fonctionnent également comme enhancers pour des gènes distaux. Ce nouveau paradigme soulève la possibilité que des variantes génétiques situées dans les Epromoters puissent avoir des effets pléiotropique sur divers traits physiologiques et pathologiques en impactant différentiellement l'expression de gènes proximaux et distaux. Grace à notre expertise interdisciplinaire, nous utiliserons des approches de biologie synthétique et d'apprentissage profond pour identifier et caractériser les facteurs qui déterminent spécifiquement l'activité promotrice et amplificatrice des Epromoters. Une approche novatrice de gène-rapporteur à haut débit permettra d'évaluer simultanément l'activité promoteur et enhancer de milliers de séquences d'ADN naturelles et synthétiques. Les déterminants génomiques des séquences qui contrôlent l'expression des gènes seront déduits, puis utilisés pour identifier les variants génétiques ayant une fonction pléiotropique et évaluer leur implication sur la santé humaine. Nous proposerons un modèle unifié du fonctionnement des éléments cis-régulateurs afin de mieux prédire l'impact de variants génétiques sur les maladies

A major question in molecular biology is understanding how the combination of proximal cis-regulatory elements (promoters) and distal elements (enhancers) finely regulates gene expression during development and cell differentiation. Our team recently discovered that certain promoters, called Epromoters, also function as enhancers for distal genes. This new paradigm raises the possibility that genetic variants located within Epromoters could have pleiotropic effects on various physiological and pathological traits by differentially impacting the expression of both proximal and distal genes. Leveraging our interdisciplinary expertise, we will employ synthetic biology and deep learning approaches to identify and characterize the factors that specifically determine the promoter and enhancer activities of Epromoters. An innovative high-throughput reporter-gene approach will allow us to simultaneously assess the promoter and enhancer activity of thousands of natural and synthetic DNA sequences. The genomic determinants of these sequences, which control gene expression, will be deduced and then used to identify genetic variants with pleiotropic functions and assess their implications for human health. We will propose a unified model of cis-regulatory element function to better predict the impact of genetic variants on disease.