Détermination des mécanismes de destruction des proteins liées à l'hème en conditions physiologiques et dans la pathogénèse du cancer

Deciphering the mechanisms of heme-regulated protein destruction in physiology and cancer pathogenesis

• Auteur / Autrice : Sonia Mimoune
• Direction : Luca Lignitto
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille

Mots clés

Mots clés libres

Ubiquitine

Cancer du poumon

Histone H3 lysine 4 demethylase

Stress oxydatif

Ubiquitin

Lung cancer

Histone H3 lysine 4 demethylase

Oxidative stress

Résumé

L'hème est un cofacteur essentiel et omniprésent pour une pléthore d'enzymes. En outre, l'hème non lié fonctionne comme une molécule de signalisation qui régule un certain nombre de voies en se liant de manière réversible à des protéines dites ''hème-sensor''. En particulier, il a été démontré que l'hème non lié régule la signalisation cellulaire en modulant la stabilité des protéines via le système Ubiquitin-Proteasome (UPS). Récemment, notre laboratoire a découvert un réseau moléculaire qui relie les mutations génétiques de l'UPS associées au cancer à l'altération de la dégradation des protéines dépendant de l'hème, ce qui favorise finalement la dissémination des tumeurs. Mon projet vise à utiliser un large éventail de systèmes expérimentaux et de niveaux de résolution - moléculaire, réseau et organisme - pour définir la machinerie moléculaire médiant la dégradation dépendante de l'hème et pour découvrir comment la dérégulation de cette voie contribue à la pathogenèse du cancer.

Heme is an essential and ubiquitous cofactor for a plethora of enzymes. Moreover, unbound heme works as a signaling molecule which regulates a number of pathways by reversibly binding to so-called heme-sensor proteins. In particular, it has been shown that unbound heme regulates cell signaling by modulating the stability of proteins via the Ubiquitin-Proteasome System (UPS). Recently, our lab uncovered a molecular network that links cancer-associated genetic mutations of the UPS to alteration of the heme-dependent protein degradation, which ultimately promotes tumor dissemination. My project aims to use a broad spectrum of experimental systems and levels of resolution – molecular, network and organismal – to define the molecular machinery mediating heme-dependent degradation and to discover how deregulation of this pathway contributes to cancer pathogenesis.