Concevoir et améliorer les inhibiteurs de NUPR1 pour le traitement du cancer du pancréas

Designing and enhancing NUPR1 inhibitors for pancreatic cancer treatment

• Auteur / Autrice : Xi Liu
• Direction : Juan Lucio Iovanna, Ling Peng
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 11/10/2024
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
• Jury : Président / Présidente : José Luis Neira
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Juan Lucio Iovanna, Xiaoxuan Liu, Ling Peng, Pierre Cordelier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xiaoxuan Liu, Pierre Cordelier

Mots clés

Mots clés libres

Adénocarcinome canalaire pancréatique

Nupr1

Zzw-115

Cardiotoxicité liée à hERG

Dendrimère

Thérapie combinée

Pancreatic ductal adenocarcinoma

Nupr1

Zzw-115

HERG-related cardiotoxicity

Dendrimer

Combination therapy

Résumé

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une tumeur maligne hautement mortelle pour laquelle aucun traitement efficace n'est disponible. Notre équipe a précédemment développé un candidat prometteur, ZZW-115, qui a démontré une excellente activité anti-PDAC en ciblant la protéine nucléaire 1 (NUPR1). NUPR1 est impliqué dans le développement et la progression de la PDAC et représente une excellente cible pour le traitement par la PDAC. Cependant, l'application clinique du ZZW-115 a été entravée en raison de sa cardiotoxicité potentielle, provoquée par sa liaison au canal humain Ether-à-go-go-Related Gene (hERG). Par conséquent, cette thèse de doctorat vise à aborder le problème de cardiotoxicité des inhibiteurs de NUPR1 lié à hERG afin d’améliorer et de renforcer leur utilisation dans le traitement PDAC. Premièrement, nous avons utilisé un système d'administration de médicaments basé sur la nanotechnologie pour administrer le ZZW-115 spécifiquement aux sites tumoraux via un ciblage passif médié par l'effet de perméabilité et de rétention améliorées (EPR), évitant ainsi l'accumulation dans le cœur. Les tests d'affinité hERG in vitro ont également démontré que les nanoparticules de ZZW-115 pourraient réduire l'affinité hERG du ZZW-115. De plus, nous avons effectué un criblage à haut débit de 10 000 composés de la bibliothèque chimique HitFinder et identifié un nouvel inhibiteur principal de NUPR1, AJO14. Une série de dérivés d’AJO14 ont été développés davantage. Parmi eux, LZX-2-73 est apparu comme le candidat le plus prometteur, avec une bonne activité anti-PDAC et une affinité hERG extrêmement faible, dépourvue de cardiotoxicité potentielle. Enfin, pour améliorer l'activité anticancéreuse du LZX-2-73, nous avons utilisé une stratégie de thérapie combinée et avons découvert que le LZX-2-73 présentait de puissants effets anticancéreux synergiques avec le sorafénib. Cette combinaison a non seulement amélioré l'activité anti-PDAC de l'inhibiteur NUPR1, mais a également élargi le spectre anticancéreux du sorafénib. En résumé, mon projet de recherche de doctorat a élaboré de multiples approches pour surmonter la cardiotoxicité liée au hERG des inhibiteurs de NUPR1 et augmenter leur efficacité anti-PDAC, offrant ainsi des options de traitement efficaces pour le PDAC mortel.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly lethal malignancy for which no effective treatments are available. Our team previously developed a promising candidate, ZZW-115, which has demonstrated excellent anti-PDAC activity by targeting the nuclear protein 1 (NUPR1). NUPR1 is involved in the development and progression of PDAC and represents an excellent target for PDAC treatment. However, the clinical application of ZZW-115 has been impededd due to its potential cardiotoxicity, caused by its binding to the human Ether-à-go-go-Related Gene (hERG) channel. Therefore, this PhD thesis aims to address the hERG-related cardiotoxicity issue of NUPR1 inhibitors in order to improve and enhance their use in PDAC treatment. First, we utilized a nanotechnology-based drug delivery system to deliver ZZW-115 specifically to tumor sites via passive targeting mediated by the enhanced permeability and retention (EPR) effect, thereby avoiding accumulation in heart. In vitro hERG affinity tests also demonstrated that ZZW-115 nanoparticles could reduce hERG affinity of ZZW-115. Additionally, we conducted a high-throughput screening of 10,000 compounds from the HitFinder Chemical Library and identified a novel NUPR1 inhibitor lead, AJO14. A series of AJO14 derivatives were further developed. Among them, LZX-2-73 emerged as the most promising candidate, with good anti-PDAC activity and extremely low hERG affinity, depriving of potential cardiotoxicity. Finally, to enhance the anticancer activity of LZX-2-73, we utilized a combination therapy strategy and discovered that LZX-2-73 exhibited strong synergistic anticancer effects with sorafenib. This combination not only enhanced the anti-PDAC activity of the NUPR1 inhibitor but also expanded the anticancer spectrum of sorafenib. In summary, my PhD research project has elaborated multiple approaches to overcome the hERG-related cardiotoxicity of NUPR1 inhibitors and increase their anti-PDAC efficacy, offering effective treatment options for the lethal PDAC.