Tim-3 dans l'immunothérapie du cancer

Tim-3 in cancer immunotherapy

• Auteur / Autrice : Samy Kotti
• Direction : Daniel Olive, Hassane Zarour
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CRCM - E14 - Immunité et Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Tim-3

Immunothérapie

Mélanome

Trogocytose

Cellules T

Cellules présentatrices d'antigènes

Tim-3

Immunotherapy

Melanoma

Trogocytosis

T cells

Antigen presenting cells

Résumé

Ce projet évaluera l'immunité anti-tumorale dans le context d'un essai clinique en cours, dans lequel des patients atteint d'un mélanome avancé sont randomisé dans 2 groupes: groupe blockage PD-1/TIM-3 vs anti-PD-1 seul (HCC 19-047). Dans le context de cet essai, La biopsie tumorale est effectuée avant le traitement et la tumeur est réséquée à la semaine 8. Les patients sont traités avec 3 doses d'anticorps anti-PD-1 et anti-Tim-3 (toutes les 3 semaines) ou d'anticorps anti-PD-1 seul avant l'intervention chirurgicale. Les échantillons de sang et de sérum sont prélevés séquentiellement. Ce projet comporte 2 objectifs: Objectif 1. Déterminer si les doubles blocages néoadjuvant PD-1 et Tim-3 diminuent la trogocytose des CD8+ et CD4+TIL pour favoriser leur expansion par rapport au blockage PD-1 seul. Hypothèse : La thérapie néoadjuvante PD-1/Tim-3 diminue la trogocytose des LITs (lymphocytes d'infiltrations tumorales) CD8+ et CD4+ pour augmenter l'expansion des cellules T et les fonctions telles qu'évaluées avec la pathologie spatiale numérique, le single cell RNAseq (scRNAseq), l'analyse du type de clone TCR et la cytométrie en flux multiparamétrique. Objectif 2: Déterminer si la réponse au néoadjuvant PD-1/Tim-3 stimule les réponses CD8+ et CD4+T spécifiques au néoépitope. Hypothèse : CMP/nivo néoadjuvant amorce des cellules CD8+ et CD4+T spécifiques au néoépitope qui présentent une réactivité antitumorale.

This project will evaluate antitumor immunity in the context of an ongoing neoadjuvant clinical trial, in which patients with locally advanced melanoma are randomized in 2 arms: dual PD-1/TIM-3 blockade vs. anti-PD-1 alone (HCC 19-047). In the context of this trial, tumor biopsy is performed pre-treatment and tumor is resected at week 8. Patients are treated with 3 doses of anti-PD-1 and anti-Tim-3 antibodies (every 3 weeks) or anti-PD-1 antibody alone prior to surgery. Blood and serum samples are collected sequentially. This project includes 2 aims: Aim 1. To determine whether neoadjuvant dual PD-1 and Tim-3 blockade decrease trogocytosis of CD8+ and CD4+TIL to promote their expansion as compared to PD-1 blockade alone. Hypothesis: Neoadjuvant PD-1/Tim-3 decreases trogocytosis of CD8+ and CD4+ Tils to augment T cell expansion and functions as evaluated with digital spatial pathology, single cell RNA seq (scRNAseq), TCR clonotype analysis, and multiparameter flow cytometry. Aim 2. To investigate whether response to neoadjuvant PD-1/Tim-3 stimulates neoepitope-specific CD8+ and CD4+T-cell responses. Hypothesis: Neoadjuvant CMP/nivo primes neoepitope-specific CD8+ and CD4+T cells that exhibit antitumor reactivity.