Caractérisation du complexe N0P du Virus Respiratoire Syncytial (VRSh) et développement de nouveaux inhibiteurs

Characterization of the Respiratory Syncytial Virus (hRSV) N0P complex and development of new inhibitors

• Auteur / Autrice : Maxime Bierre
• Direction : Marc Jamin, Jean Marie Bourhis
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Structurale et Nanobiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/02/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie Structurale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Groupe machines de replication virale

Mots clés

Mots clés libres

Virus Respiratoire Syncytial

Encapsidation

Nucléoprotéine

Biologie structurale

Respiratory Syncytial Virus

Encapsidation

Nucleoprotein

Structural biology

Résumé

Le Virus Respiratoire Syncytial humain (VRSh) est la principale cause de bronchiolites chez les jeunes enfants dans le monde. Il a été estimé que ce virus est responsable de plusieurs millions d'hospitalisations et d'environ 100 000 décès dans le monde chaque année. Les moyens de lutte contre ce virus (Palivizumab, Nirsévimab, Arexvy et Abrysvo) se développent mais restent pour l'instant encore insuffisants et souvent coûteux. Le VRSh est un virus enveloppé à ARN simple brin de polarité négatif non segmenté appartenant à la famille des Pneumovirus. Son génome ARN est associé aux nucléoprotéines (N) formant un complexe appelé ribonucléoprotéine (RNP). Dans la cellule, la N existe sous deux formes : libre d'ARN (N0) ou associée aux ARNs (N-ARN). Lors de la réplication, les protéines du complexe polymérase du VRSh transcrivent les gènes viraux en ARNm et répliquent le génome. Après la réplication, les génomes nouvellement formés sont encapsidés par les N traduites qui passent de la forme N0 à la forme N-ARN, formant ainsi les RNPs. Ce travail de thèse fait partie du projet ANR PneumoPEPS, qui vise à caractériser l'étape d'encapsidation du VRSh et à développer de nouveaux inhibiteurs antiviraux. Les objectifs principaux de ce projet sont de caractériser la structure de la N0 du VRSh et le passage de la N0 à N-ARN, mais également de concevoir des peptides et protéines bloquant le passage de la forme N0 à N-ARN et tester ces composés in-cellula

Human Respiratory Syncytial Virus (hRSV) is the leading cause of bronchiolitis in young children worldwide. It has been estimated that this virus is responsible for several million hospitalizations and around 100,000 deaths worldwide every year. Several treatments against this virus (Palivizumab, Nirsevimab, Arexvy and Abrysvo) are being developed, but remain insufficient and often expensive. hRSV is a non-segmented single-stranded RNA of negative-polarity virus enveloped belonging to the Pneumovirus family. Its RNA genome is associated with nucleoproteins (N), forming a complex known as ribonucleoprotein (RNP). In the cell, N exists in two forms: RNA-free (N0) or associated with RNAs (N-RNA). During replication, the proteins of the hRSV polymerase complex transcribe viral genes into mRNA and replicate the genome. After replication, the newly-formed genomes are encapsidated by translated Ns, which switch from N0 to N-RNA form, forming RNPs. This thesis work is part of the ANR PneumoPEPS project, which aims to characterize the hRSV encapsidation step and develop new antiviral inhibitors. The main objectives of this project are to characterize the structure of hRSV N0 and the transition from N0 to N-RNA, to design peptides and proteins that block the transition from N0 to N-RNA and to test these compounds in-cell.