Caractéristiques et fonctions de la protéine mitochondriale trm112 - like humaine

Characterization and function of the human mitochondrial Trm112-like protein

• Auteur / Autrice : Wanwan Hu
• Direction : Marc Graille
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BIOC - Laboratoire de Biologie Structurale de la Cellule

Mots clés

Mots clés libres

Traduction d'ARN

Mitochondries

Pyurf

Biologie cellulaire

Biochimie

MRNA translation

Mitochondria

Pyurf

Cell biology

Biochemistry

Résumé

Les mitochondries sont les plantes motrices des cellules et jouent un rôle essentiel dans la vie. Bien que les mitochondries possèdent un génome d'ADN annulaire codant pour 22 ARNt mitochondriaux ainsi que 13 protéines qui font partie d'un complexe impliqué dans la production d'ATP dans cet organite, de nombreuses protéines sont codées par le génome nucléaire de l'homme et sont spécifiques aux mitochondries. Pyurf est une petite protéine qui s'est récemment révélée importante pour la survie cellulaire, mais dont la fonction reste largement inconnue. Pyurf a une homologie structurelle avec trmt112, un activateur de plusieurs facteurs modificateurs de méthyltransférases (mtases) impliqués dans la traduction de l'ARNm, et il a été démontré qu'il interagit avec au moins deux mtases, similaires à trmt112. Mon projet de doctorat se concentrera sur pyurf avec l'ambition de décrire en détail sa fonction dans les mitochondries. Le projet est divisé en quatre tâches: Tâche 1) je décrirai l'effet de pyurf sur l'activité de deux partenaires mtase déjà identifiés; Tâche 2) Je vais déterminer la structure cristalline de ces complexes pour élucider le mode d'action de pyurf sur ces mtases; Tâche 3) J'examinerai si pyurf interagit avec d'autres mtases autres que celles qui ont déjà été identifiées et caractérisées pour ces nouveaux complexes; Tâche 4) J'essaierai d'identifier l'enzyme responsable de la formation de nucléotides modifiés par la N2- méthylguanosine (m2G) sur l'ARNt mitochondrial, car les défauts dans la modification de l'ARNt mitochondrial sont liés à la maladie. Ce projet vise à mieux comprendre la fonction moléculaire de pyurf dans le fonctionnement normal des mitochondries humaines. Ceci est particulièrement important compte tenu de l'importance des mitochondries, mais aussi en raison de l'identification des mutations du gène pyurf chez les patients présentant un retard de développement et un développement anormal du cerveau.

Mitochondria are the cellular power plants and then play a critical role in life. Although mitochondria possess a circular DNA genome encoding 22 mitochondrial tRNAs as well as 13 proteins that are part of complexes involved in the production of ATP in this organelle, many proteins are encoded by the nuclear genome of human beings and are addressed to the mitochondria. This is the case of PYURF, a small protein, which has been recently shown to be important for cell survival but which function remains largely unknown. PYURF has structural homology with TRMT112, an activator of several methyltransferases (MTases) modifying factors involved in mRNA translation, and has been shown to interact with at least two MTases, similarly to TRMT112. My PhD project will be focusing on PYURF with the ambition to characterize in details its function in mitochondria. The project is divided into four tasks : Task 1) I will characterize the effect of PYURF on the activity of two already identified MTase partners; Task 2) I will determine the crystal structures of these complexes to shed light on the mode of action of PYURF on these MTases; Task 3) I will investigate whether PYURF interacts with other MTases than those already identified and characterize these new complexes; Task 4) I will try to identify the enzymes responsible for the formation of N2-methyl-guanosine (m2G) modified nucleotides on mitochondrial tRNAs since defects in modifications of mitochondrial tRNAs are associated with diseases. This project aims at offering a deeper understanding on the molecular functions of PYURF in the proper functioning of human mitochondria. This is particularly important considering the importance of mitochondria but also due to the identification of mutations in PYURF gene in patients suffering from developmental delay and abnormal brain development.