Maladie thromboembolique veineuse: recherche d'un lien entre les anomalies cérébrales détectées par IRM fonctionnelle et les paramètres de l'hémostase

Venous thromboembolic disease: search for a link between brain abnormalities detected by functional MRI and haemostasis parameters

• Auteur / Autrice : Mathias Chea
• Direction : Sylvie Bouvier, Fabricio Pereira
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 02/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IDESP - Institut Desbrest d'Epidemiologie et de Sante Publique

Mots clés

Mots clés libres

Maladie thromboembolique veineuse

Hémostase

Anomalies cérébrales

Venous thromboembolic disease

Haemostasis

Brain abnormalities

Résumé

Le phénomène du vieillissement démographique mondial engendre une augmentation de l'incidence des pathologies liées à l'âge. Cette évolution se traduit par une hausse croissante du nombre de patients développant des affections cardiovasculaires, notamment la maladie thromboembolique veineuse (MTEV), qui touche près de 1 % des individus âgés de plus de 75 ans. Parallèlement, on observe également une augmentation du nombre de patients souffrant de troubles neuropsychiatriques (TNP). Il existe des indices croissants suggérant que les patients développant certains TNP, tels que la schizophrénie et les troubles de l'humeur (syndromes anxieux et dépressions) sont davantage exposés au risque de MTEV. De nombreux facteurs de risque de thrombose ont été identifiés, comprenant des caractéristiques cliniques liés aux patients, tels qu'un âge avancé, l'obésité, le tabagisme actif, la prise de médicaments hormonaux et psychotropes. Divers facteurs biologiques ont également été associés à l'apparition de TNP et de MTEV, parmi lesquels figurent des éléments liés à l'hémostase physiologique, comme l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1), la thrombine, la protéine C activée, ainsi que des facteurs liés à l'hémostase pathologique, notamment la présence d'anticorps antiphospholipides (aPL). Il est avancé que des déséquilibres entre le t-PA et le PAI-1, des molécules impliquées dans la plasticité synaptique, la neurogénèse et l'intégrité de la barrière hématoencéphalique (BHE), sont susceptibles d'être associés à l'apparition de TNP, notamment la schizophrénie en cas de taux bas ou de dysfonction du t-PA, de psychose ou de dépression sévère en cas de taux élevés de PAI-1. Une élévation de la génération de thrombine cérébrale, due à une dysfonction de la BHE, pourrait être liée à la survenue précoce de crises d'épilepsie. Dans le syndrome des antiphospholipides (SAPL), des manifestations thrombotiques sont associées aux TNP. Plusieurs études ont exploré les mécanismes sous-jacents en recourant notamment à des techniques d'imagerie fonctionnelle, basées sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Certaines régions cérébrales, notamment la substance blanche, sont préférentiellement affectées. L'utilisation de l'IRM par tenseur de diffusion a montré des altérations significatives, évolutives, de la substance blanche chez des femmes porteuses d'un SAPL non thrombotique, de type obstétrical. Les mécanismes physiopathologiques précis expliquant les liens entre TNP et les troubles de l'hémostase restent méconnus, les données clinico-biologiques sont parcellaires. Question se pose donc du lien entre la maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde et/ou embolie pulmonaire) et l'apparition de troubles neuropsychiatriques, ainsi que des mécanismes physiopathologiques inhérents à cette association. Pour tenter de répondre à cette question, une approche combinée, ciblant les patients porteurs de MTEV, associant des données cliniques et biologiques sera développée en utilisant l'imagerie fonctionnelle par IRM et en évaluant les paramètres les plus couramment impliqués dans l'hémostase physiologique et pathologique. L'objectif principal étant d'approfondir les liens organiques entre MTEV, hémostase et altération cérébrale.

The global population aging is leading to an increased incidence of age-related disorders. Consequently, many patients develop cardiovascular diseases, particularly venous thromboembolism (VTE), which affect nearly 1% of individuals over 75 years. Moreover, there is an increase in the number of patients suffering from neuropsychiatric disorders (NPD). In addition, there is growing evidence that patients with NPD, such as schizophrenia, generalized anxiety disorders, and severe depression, are at a higher risk of developing VTE. Numerous thrombosis risk factors have been initially identified, including patient-specific clinical criteria such as advanced age, obesity, active smoking, the use of hormones, and psychotropic medications. Various biological factors have also been suspected to be involved in the onset of NPD and VTE, including parameters related to physiological haemostasis, such as tissue plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), thrombin generation, activated protein C, and to pathological haemostasis, especially the presence of antiphospholipid antibodies (aPL). It is suggested that imbalances between t-PA and PAI-1, molecules involved in synaptic plasticity, neurogenesis, and blood-brain barrier (BBB) integrity, may be intimately linked to the occurrence of NPD, like schizophrenia (with low t-PA levels or loss of t-PA function), psychosis, or severe depression (with elevated PAI-1 levels). Similarly, a high cerebral thrombin level due to BBB dysfunction is associated with early-onset epileptic seizures. In the context of the antiphospholipid syndrome and the presence of antiphospholipid antibodies (aPL), it is now well-established that NPD are linked to thrombotic manifestations. Various studies have been conducted to elucidate the pathophysiological mechanisms explaining these observations, using functional imaging techniques, including magnetic resonance imaging (MRI). In patients with aPL, certain brain regions, particularly white matter, are preferentially affected. Derivative MRI techniques, like diffusion tensor MRI, have also shown significant alterations in white matter in women with purely obstetrical SAPL. However, the pathophysiological mechanisms explaining the links between NPD and haemostatic disorders are poorly understood. Based on these elements, we want to investigate the link between the emergence of neuropsychiatric disorders and VTE, and the associated pathophysiological mechanisms. To address this question a combined clinical-biological approach will be developed, using functional imaging tools, especially MRI, combined to measurements of the haemostasis parameters in order to evaluate the brain areas impacted in patients with VTE and NPD.